Laméthadone est un opioïde de la classe des diphénylpropylamines. Il s'agit d'un analgésique synthétique qui, en 1965, a été proposé comme alternative à l'héroïne par Dole et Nyswander pour le traitement des toxicomanes. La biodisponibilité orale élevée, le long temps d'élimination et les effets correspondants ont permis d'espérer qu'un tel traitement de substitution chez ces patients pourrait contribuer à améliorer l'effet thérapeutique global dans la lutte contre les "troubles chroniques récurrents". On sait que l'effet le plus négatif de la méthadone est la variabilité interindividuelle de l'absorption et du métabolisme, ce qui rend impossible la prédiction de l'effet clinique et de la dose et de la concentration optimales pour le traitement de la dépendance aux opiacés. Les effets subjectifs de la méthadone sont similaires à ceux d'autres opiacés synthétiques, mais l'euphorie est plus prononcée. La méthadone est produite en grandes quantités et est donc très disponible sur le marché. La rotation optique spécifique est de -32 degrés à 20 degrés Celsius. Lorsqu'elle est chauffée jusqu'à décomposition, elle libère des vapeurs toxiques et de l'oxyde nitrique. pKa = 8,94 (acide conjugué). Le pH des injections de chlorhydrate de méthadone est compris entre 3 et 6,5, et le pH du concentré oral de chlorhydrate de méthadone est compris entre 1 et 6. La méthadone a plusieurs noms commerciaux : amidone, Biodone, Dolophine, Hydrochloride, Methadone, Metadol, Metasedin, Methaddict, Methadone, Methadone Hydrochloride, Methadose, Methex, Phenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron et autres. La méthadone est une substance contrôlée, incluse dans la liste II de la Drug Enforcement Administration. Les substances incluses dans la liste II de la DEA ont un fort potentiel d'abus, ce qui peut entraîner une dépendance psychologique et physique grave.
Dans sa formule structurelle, la méthadone (RS-6-diméthylamino-4,4-diphénylheptan-3-one) contient deux anneaux phénoliques attachés au carbone R4 de la chaîne 2-oxo-6-diméthylamino heptane ; elle existe sous la forme d'un mélange racémique de l'énantiomère tournant à droite et de l'énantiomère tournant à gauche. Sa structure est quelque peu similaire à celle du tépanthadol et du dextropropoxyphène. Sa forme protonée a une conformation large, et la base libre est plus compacte. Il est produit en comprimés, en ampoules avec des solutions de 10 mg/ml, le plus souvent sous forme de chlorhydrate ; dans les laboratoires clandestins sous forme de cristaux blancs ou jaune clair/beige/crème quelque peu troubles et translucides. Son point de fusion varie entre 233 et 236 degrés Celsius, elle est soluble dans l'eau, l'alcool et le chloroforme, et insoluble dans l'éther diéthylique. Il s'agit d'une substance assez lipophile, ce qui explique qu'elle soit largement distribuée dans tous les tissus de l'organisme. L'énantiomère R est 30 à 50 fois plus puissant que son énantiomère tournant à gauche.
Pharmacocinétique et pharmacodynamie.
La méthadone est rapidement absorbée lorsqu'elle est administrée par voie orale et peut être détectée dans le plasma après 15 à 45 minutes. Lorsqu'elle est administrée par voie orale, le pic de concentration dure de 2,5 à 4 heures. L'absorption de la méthadone dépend de plusieurs facteurs : les propriétés physico-chimiques de la substance, le péristaltisme du tractus gastro-intestinal, la perfusion intestinale et le pH du suc gastrique.
La biodisponibilité orale moyenne est de 70-80%, cette valeur pouvant varier de 36 à 100%. Cet effet s'explique par une variabilité individuelle importante de l'activité du cytochrome P450 CYP3A4, responsable du métabolisme de la méthadone. La biodisponibilité en cas d'administration rectale est de 76 %. Le médicament a une longue durée d'action, qui dure en moyenne une dizaine d'heures. Lors d'une administration intramusculaire, la pharmacocinétique du médicament est influencée par le lieu d'administration. Après injection dans les muscles fessiers, la concentration maximale dans le sang est atteinte 2,2 à 2,5 fois plus rapidement que lorsqu'elle est injectée dans le muscle deltoïde. Le volume moyen de distribution est de 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), c'est pourquoi la méthadone est largement distribuée dans les tissus du corps. La méthadone s'accumule rapidement dans les tissus et est lentement relâchée dans le plasma lors de la redistribution et de l'élimination, contribuant ainsi à son excrétion à long terme. Elle pénètre bien à travers le placenta et sa concentration dans le liquide amniotique devient égale à la concentration dans le plasma maternel. Dans le plasma sanguin, la fraction de méthadone libre (non liée) est en moyenne de 13 %, mais elle peut varier de manière significative, jusqu'à être multipliée par quatre.
La méthadone se lie à l'alpha-1-glycoprotéine acide (orosomucoïde) dans le sang, et son lien avec l'albumine et la globuline a également été établi. Il convient de noter que l'orosomucoïde est une protéine de la phase aiguë et que sa concentration peut augmenter avec le développement d'un cancer ainsi qu'avec le développement d'une dépendance aux opioïdes. Par exemple, les patients atteints de cancer ont un niveau élevé d'alpha-1-glycoprotéine acide, ce qui entraîne une diminution de la concentration de la fraction libre de méthadone, qui est une concentration pharmacologiquement active dans le flux sanguin. Il existe actuellement des données contradictoires sur la sécurité de la prescription de méthadone comme traitement de substitution. Par exemple, l'Académie américaine de pédiatrie suggère que des doses allant jusqu'à 20 mg en 24 heures ne sont pas dangereuses pour une mère qui allaite. Il est recommandé aux femmes recevant un traitement de substitution de ne pas cesser d'allaiter. On estime que seulement 2,8 % de la dose quotidienne de 40 mg de méthadone passe dans le lait maternel.
La principale voie de métabolisation de la méthadone est la biotransformation oxydative. La méthadone est N-déméthylée avec formation de N-éthyldin-1,5-diméthyl-3,3-diphénylpyrolidine (EDDP), une substance inactive excrétée par les reins. La méthadone est également métabolisée en un autre métabolite inactif, la 2-éthy-5-méthyl-3,3-diphényl-1-pyrroline (EMDP), et en petites quantités en deux métabolites actifs : le méthadol et le norméthadol. Les principales enzymes impliquées dans la N-déméthylation oxydative sont les cytochromes CYP3A4 et CYP2B6 ; d'autres études suggèrent également la participation de CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 et CYP2C8. La méthadone subit un métabolisme stéréosélectif (N-déméthylation) avec la participation du CYP2D6, qui la métabolise principalement en S-méthadone inactive, et avec la participation du CYP2C19, qui la métabolise en R-méthadone active. Une étude in vitro a montré que la clairance métabolique de la R-méthadone avec le CYP3A4 était environ 4 fois plus élevée que celle de la S-méthadone. Il a également été établi que la quantité de S-méthadone et de R-méthadone est réduite de manière égale en cas d'intoxication aiguë. Selon l'étude, la dose létale minimale est de 30 mg et la dose semi-létale de 2 à 5 mg/kg. L'accumulation de méthadone est due à une longue demi-vie d'élimination du médicament (en moyenne 55 heures après une dose unique et 22-25 heures en cas d'utilisation chronique).
La méthadone est un agoniste des récepteurs μ-opioïdes et un agoniste faible du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Au niveau cellulaire, les opioïdes inhibent l'adénylate cyclase et réduisent la production d'AMP cyclique (AMPc). En cas d'utilisation chronique, une tolérance se développe, ce qui entraîne une augmentation compensatoire de l'activité de l'adénylate cyclase et de la concentration d'AMPc, avec une augmentation partielle de la teneur en calcium intracellulaire et une augmentation de l'activité de la NDMA. La méthadone prévient la tolérance aux opioïdes et le syndrome de sevrage des opioïdes en raison de son activité agoniste compétitive sur les récepteurs de la NDMA. La pharmacocinétique de la méthadone est caractérisée par une variabilité individuelle prononcée. Le tableau présente plusieurs paramètres pharmacocinétiques clés. La littérature moderne contient de nombreuses informations sur l'impact de la méthadone sur les systèmes vitaux, principalement sur le système nerveux central, le système respiratoire, le système cardiovasculaire et le système urinaire. L'intoxication aiguë à la méthadone provoque des lésions cérébrales hypoxiques et l'apparition de foyers ischémiques, ainsi que des lésions directes du cervelet. Il existe des informations sur les troubles de l'audition chez les patients sous traitement de substitution. Ces troubles peuvent survenir chez les patients présentant une toxicité aiguë ou chronique de la méthadone. En général, les patients décrivent une perte d'audition pendant la période de réveil de la dépression de l'état de conscience. En outre, il peut y avoir d'autres troubles vestibulocochléaires, tels que des acouphènes, une congestion de l'oreille et des vertiges. Cependant, les mécanismes physiopathologiques des effets de la méthadone sur l'audition humaine ne sont pas entièrement connus et le traitement de ces troubles auditifs n'a pas été mis au point.
L'étude des effets de la méthadone sur le système respiratoire, tant chez l'animal que chez l'homme, révèle une dépression respiratoire accompagnée d'une hypoxémie et d'une hypercapnie prononcées. Les mécanismes de la dépression respiratoire sont associés à l'effet sur le système nerveux central, bien qu'il y ait également un effet sur les mécanismes périphériques de la chimioréception. La dépression du centre respiratoire est le principal mécanisme d'action de la méthadone en raison du blocage des récepteurs μМОР, μ2 dans le bulbe rachidien en particulier. Cela est également prouvé par le fait que la dépression respiratoire induite par la méthadone dépend de la dose et peut être traitée par l'injection de naloxone. L'altération des fonctions respiratoires externes se caractérise par une diminution du volume respiratoire (VT), de la tension en oxygène et du pH dans le sang artériel, avec une augmentation de la tension en dioxyde de carbone.
Outre les mécanismes centraux d'atteinte du système respiratoire dans la toxicité aiguë de la méthadone, un œdème pulmonaire est parfois également présent. Sa pathogénie est décrite comme suit. Premièrement, l'hypoxémie et l'acidose respiratoire, qui se développent avec la dépression respiratoire centrale, entraînent une augmentation de la perméabilité capillaire. Deuxièmement, elle affecte l'action de l'histamine sur les capillaires pulmonaires. La méthadone est un stimulant des mécanismes locaux et systémiques de libération d'histamine. L'histamine augmente la perméabilité des capillaires. Il est établi que la méthadone affecte le système cardiovasculaire. Il a été prouvé expérimentalement que les propriétés cardiotoxiques de la méthadone affectent les fonctions cardiaques de différentes manières. Malgré les allégations selon lesquelles la méthadone est un médicament sûr, des cas de cardiotoxicité de la méthadone ont été décrits. L'allongement de l'intervalle QT est principalement associé à une modification de la fréquence cardiaque. Dans des études portant sur 16% des patients recevant un traitement de substitution, la cardiotoxicité sous forme d'allongement de l'intervalle QT a été prouvée. La tachycardie par pirouette s'accompagne d'un allongement de l'intervalle QT. Les études font état de lésions rénales graves chez les patients présentant une toxicité aiguë de la méthadone, atteignant parfois sa forme extrême - insuffisance rénale aiguë au stade anurique. Les lésions rénales peuvent être causées par les raisons suivantes : hypertension prérénale, centralisation de la circulation sanguine ; rhabdomyolyse rénale, hypoxie.
Le polymorphisme des gènes codant pour les récepteurs μ-opioïdes et les enzymes impliqués dans le métabolisme, l'utilisation et l'action de la méthadone contribue grandement aux différences individuelles dans la pharmacologie clinique de cette substance. Il n'existe que peu d'études sur les mécanismes épigénétiques de l'action de la méthadone, mais il existe quelques données expérimentales sur la réduction du métabolisme et des effets de la méthadone chez les sujets présentant la mutation 118A4G du gène OPRM1, qui code pour le récepteur μ-opioïde. Chez les sujets présentant les génotypes AA, AP et P, la réduction moyenne de la taille du diamètre de la pupille était respectivement de 45 %, 33 % et 24 %. Aucune association n'a été trouvée entre l'effet de la méthadone et les polymorphismes de la glycoprotéine P GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Cependant, il a été constaté que dans le cas du polymorphisme CYP2D6, il existe une corrélation entre la concentration sérique de méthadone et la dose ajustée au poids corporel. Cette corrélation chez les personnes ayant un métabolisme très rapide était de 54% de l'ensemble de l'échantillon de sujets.
Présentation clinique des effets de la méthadone.
L'effet "soulagement de la douleur" est l'effet de base de la méthadone, associé à son principal mécanisme d'action. Il consiste en une suppression absolue des sensations douloureuses négatives (blocage nociceptif) et en un sentiment de satisfaction générale. L'euphorie induite par la méthadone est différente de celle de l'héroïne ou de la morphine car l'intensité des effets euphorigènes positifs induits par la méthadone est significativement moindre à doses équivalentes. Cependant, il existe des données statistiquement significatives concernant une forme "spéciale" d'euphorie due à l'utilisation de la méthadone, que certains utilisateurs considèrent comme plus positive que celle de l'héroïne ou de la morphine ; dépression respiratoire ; démangeaisons ; constipation ; troubles de la défécation ; absence de spasmes bronchiques ; troubles de la miction allant jusqu'à l'altération complète de la contractilité du détrusor ; sédation prononcée ; nausées, vomissements ; constriction des pupilles ; diminution de la libido ; incapacité d'éjaculer ; suppression de l'appétit.
En général, les effets pharmacologiques de la méthadone comprennent l'analgésie, la dépression du syndrome de sevrage des opioïdes, la sédation, le myosis (par la liaison aux récepteurs des muscles pupillaires), la transpiration, l'hypotension, la bradycardie, les nausées et les vomissements (par la liaison à la zone de déclenchement des chimiorécepteurs) et la constipation. Comme beaucoup d'autres médicaments, la méthadone pénètre dans les mastocytes et provoque la libération d'histamine par un mécanisme non immunologique, qui se manifeste par un afflux de sang au visage, des démangeaisons et de l'urticaire, que l'on peut généralement confondre avec une réaction allergique. Comparée à d'autres opioïdes, la méthadone contient moins de métabolites actifs et présente donc un risque moindre de toxicité neuropsychiatrique. Cela signifie que des doses plus élevées sont nécessaires pour obtenir un effet analgésique fort ou une accoutumance, mais qu'elle est moins susceptible de provoquer un délire, une hyperalgésie ou des convulsions. Comme la morphine, les deux isomères de la méthadone sont des antagonistes de la 5-HT, mais la L-méthadone a un effet inhibiteur plus fort que la D-méthadone.
Les principaux risques liés à l'utilisation de la méthadone sont la dépression respiratoire et, dans une moindre mesure, l'insuffisance de l'apport sanguin, l'arrêt respiratoire, l'état de choc et l'arrêt cardiaque. Les réactions négatives les plus fréquentes sont associées à une sensation de vide dans la tête, des vertiges, une léthargie, des nausées, des vomissements, une augmentation de la transpiration et une hypotension orthostatique. Certains de ces effets, le plus souvent chez les patients ambulatoires, peuvent être réduits si les patients sont placés à l'horizontale. Système nerveux central : euphorie, dysphorie, faiblesse, maux de tête, insomnie, excitabilité, désorientation et troubles visuels, confusion, crises convulsives, syndrome sérotoninergique.
Système digestif : sécheresse de la bouche, glossite, xérostomie, anorexie, douleurs abdominales, constipation, spasmes de la vésicule biliaire et/ou des voies biliaires.
Système endocrinien : insuffisance surrénale.
Appareil urinaire et reproducteur : rétention urinaire et difficultés à uriner, effet antidiurétique, diminution de la diurèse, diminution de la libido et/ou impuissance, aménorrhée, diminution de la mobilité et anomalies de la morphologie des spermatozoïdes.
Système immunitaire : démangeaisons, urticaire, autres réactions cutanées, œdème, urticaire hémorragique rarement observée.
Le retard de repolarisation ventriculaire se manifeste par un allongement du temps QT sur l'ECG. L'allongement de ce temps est à son tour associé à un risque accru d'arythmie, et en particulier d'arythmie potentiellement mortelle de type torsade de pointes. En 2001 et 2002, les premiers cas d'arythmie de ce type chez des patients traités à la méthadone ont été publiés. Actuellement, des données irréfutables ont été recueillies sur l'apparition d'une augmentation initialement stable de l'intervalle QT de l'ordre de 11 à 20 ms après la prise de méthadone. Les personnes consommant de la méthadone et ayant des antécédents de déclencheurs arythmogènes chroniques ou de syndromes congénitaux du QT long courent un risque de près de 99 % de développer une arythmie de type torsade de pointes potentiellement fatale.
Les effets de la méthadone sont réversibles par la naloxone avec un indicateur de pA2, similaire à son antagonisme avec la morphine. Addiction et tolérance. Comme dans le cas d'autres opioïdes, la tolérance et la dépendance physique peuvent se développer avec la prise répétée de méthadone et peuvent entraîner une dépendance psychologique. La dépendance physique et la tolérance reflètent la neuroadaptation des récepteurs opioïdes aux effets chroniques des opioïdes et sont différentes de l'abus ou de l'accoutumance. La tolérance, ainsi que la dépendance physique, peuvent se développer en cas de prise répétée d'opioïdes et ne constituent pas en soi une preuve d'accoutumance ou d'abus de substances. Les patients recevant un traitement à long terme doivent diminuer progressivement l'administration du médicament si celui-ci n'est plus nécessaire pour soulager la douleur. Des symptômes de sevrage peuvent survenir après l'arrêt brutal du traitement ou de la prise d'antagonistes opioïdes. Parmi les symptômes associés à l'arrêt brutal d'un analgésique opioïde, on peut citer : douleurs corporelles, diarrhée, chair de poule, perte d'appétit, nausées, nervosité ou anxiété, agitation, écoulement nasal, éternuements, tremblements, crampes d'estomac, tachycardie, troubles du sommeil, augmentation inhabituelle de la transpiration, accélération du rythme cardiaque, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements.
Modes d'utilisation et doses.
En règle générale, l'usage récréatif de la méthadone se fait par voie orale ou intraveineuse. Parfois, les cristaux de méthadone sont réduits en poudre et administrés par voie intranasale. En cas d'utilisation par voie orale, il est recommandé de commencer par une dose minimale de 5 à 15 mg, l'intervalle entre les prises n'étant pas inférieur à 4 à 6 heures. Cela est nécessaire car, compte tenu de la biodisponibilité, le développement des effets cliniques est plutôt lent avec ce mode d'administration, mais les effets sont durables. En cas d'utilisation orale systémique, la dose ne doit pas dépasser 70 mg par jour. La dose orale moyenne est de 10 à 20 mg, la dose élevée et potentiellement dangereuse est de plus de 20 mg en une seule prise. En cas d'administration intraveineuse, il est recommandé d'utiliser exclusivement des solutions de méthadone fabriquées en laboratoire et vendues officiellement en pharmacie. En règle générale, la concentration de ces solutions de méthadone est de 5 mg/ml ou 10 mg/ml. Il n'est pas recommandé d'utiliser plus de 0,5 ml à une concentration de 5 mg/ml si c'est la première fois.
Interactions de la méthadone avec d'autres substances.
L'utilisation simultanée de méthadone et de tout inhibiteur du cytochrome P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ou 2D6 peut entraîner une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma. Cela peut entraîner une dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital. En outre, l'arrêt de l'utilisation des inducteurs du cytochrome P450 3A4, 2B6, 2C19 ou 2C9 peut également entraîner une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin. L'état des patients doit faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler tout signe de dépression respiratoire et d'effet sédatif. La nécessité de diminuer la dose du médicament doit être envisagée en cas de changements impliquant une augmentation de la concentration de méthadone. Ainsi, une sédation et une dépression respiratoire peuvent survenir chez les patients recevant de la méthadone en même temps que certains antidépresseurs (l'amitriptyline en particulier). La concentration de méthadone dans le sérum peut augmenter lorsque la méthadone et des antibiotiques macrolides (par exemple, l'érythromycine) ou des antifongiques azolés (par exemple, le kétoconazole), qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, sont utilisés ensemble dans le cadre d'un traitement.
Les mêmes effets se produisent lorsque la méthadone est utilisée avec la fluoxétine, la sertraline ou d'autres antidépresseurs ISRS. L'utilisation simultanée de méthadone et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, le millepertuis) peut entraîner une diminution de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin et des symptômes de syndrome de sevrage. Certains médicaments utilisés pour le traitement du VIH (névirapine, efavirenz, ainsi que certains inhibiteurs de la protéase, surtout en combinaison avec une petite dose croissante de ritonavir) augmentent également le métabolisme de la méthadone, provoquant les symptômes du syndrome de sevrage.
Les acidifiants urinaires, tels que l'acide ascorbique, réduisent le taux de méthadone dans le plasma sanguin, et les alcalinisants urinaires, par exemple le bicarbonate de sodium (bicarbonate de soude), augmentent le taux de méthadone. Lorsque la méthadone est utilisée avec de la désipramine ou d'autres antidépresseurs tricycliques, la concentration de l'antidépresseur tricyclique dans le plasma sanguin augmente. L'utilisation simultanée de méthadone et d'autres dépresseurs du SNC, y compris d'autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des sédatifs et des hypnotiques, des boissons alcoolisées, peut entraîner un fort effet sédatif, une dépression respiratoire, le coma et la mort. Le taux de mortalité lié à l'utilisation illégale de méthadone est souvent dû à l'abus simultané de méthadone et de benzodiazépines.
En cas d'utilisation avec la cyclizine ou d'autres antihistaminiques sédatifs, des hallucinations sont possibles. En cas d'utilisation simultanée de méthadone et de médicaments sérotoninergiques (par exemple, ISRS, SIOSSiN, triptans, TCA), de lithium, de millepertuis, d'IMAO, de médicaments qui affectent le métabolisme de la méthadone (par exemple, les inhibiteurs des CYP2D6 et 3A4), une complication potentiellement mortelle, le syndrome sérotoninergique, peut survenir. La prudence est de mise lors de l'utilisation de la méthadone avec des médicaments provoquant des arythmies, tels que les antiarythmiques de diverses classes, certains neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques, les bloqueurs des canaux calciques. La prudence est également de mise en cas de prescription simultanée de méthadone et de médicaments susceptibles de provoquer des troubles électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie), qui peuvent allonger l'intervalle QT : ces médicaments comprennent les diurétiques, les laxatifs et, dans de rares cas, les hormones minéralocorticoïdes. Fumer des cigarettes peut affaiblir les effets de la méthadone.
Risquefaible ou pas d'amplification des effets : champignons, LSD, DMT, mescaline, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, caféine. Risque faible avec amplification des effets lorsque la méthadone est utilisée avec du cannabis.
Risquefaible ou élevé: PСP, N20, amphétamines et autres psychostimulants (y compris la cocaïne), IMAO, pamplemousse.
Risqueélevé ou extrêmement élevé : kétamine, MXE, DXM, alcool, GHB/GBL, tramadol, benzodiazépines, 5-htp, SNRI, cocaïne.
Les effets de la méthadone sont réversibles par la naloxone avec un indicateur de pA2, similaire à son antagonisme avec la morphine. Addiction et tolérance. Comme dans le cas d'autres opioïdes, la tolérance et la dépendance physique peuvent se développer avec la prise répétée de méthadone et peuvent entraîner une dépendance psychologique. La dépendance physique et la tolérance reflètent la neuroadaptation des récepteurs opioïdes aux effets chroniques des opioïdes et sont différentes de l'abus ou de l'accoutumance. La tolérance, ainsi que la dépendance physique, peuvent se développer en cas de prise répétée d'opioïdes et ne constituent pas en soi une preuve d'accoutumance ou d'abus de substances. Les patients recevant un traitement à long terme doivent diminuer progressivement l'administration du médicament si celui-ci n'est plus nécessaire pour soulager la douleur. Des symptômes de sevrage peuvent survenir après l'arrêt brutal du traitement ou de la prise d'antagonistes opioïdes. Parmi les symptômes associés à l'arrêt brutal d'un analgésique opioïde, on peut citer : douleurs corporelles, diarrhée, chair de poule, perte d'appétit, nausées, nervosité ou anxiété, agitation, écoulement nasal, éternuements, tremblements, crampes d'estomac, tachycardie, troubles du sommeil, augmentation inhabituelle de la transpiration, accélération du rythme cardiaque, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements.
Modes d'utilisation et doses.
En règle générale, l'usage récréatif de la méthadone se fait par voie orale ou intraveineuse. Parfois, les cristaux de méthadone sont réduits en poudre et administrés par voie intranasale. En cas d'utilisation par voie orale, il est recommandé de commencer par une dose minimale de 5 à 15 mg, l'intervalle entre les prises n'étant pas inférieur à 4 à 6 heures. Cela est nécessaire car, compte tenu de la biodisponibilité, le développement des effets cliniques est plutôt lent avec ce mode d'administration, mais les effets sont durables. En cas d'utilisation orale systémique, la dose ne doit pas dépasser 70 mg par jour. La dose orale moyenne est de 10 à 20 mg, la dose élevée et potentiellement dangereuse est de plus de 20 mg en une seule prise. En cas d'administration intraveineuse, il est recommandé d'utiliser exclusivement des solutions de méthadone fabriquées en laboratoire et vendues officiellement en pharmacie. En règle générale, la concentration de ces solutions de méthadone est de 5 mg/ml ou 10 mg/ml. Il n'est pas recommandé d'utiliser plus de 0,5 ml à une concentration de 5 mg/ml si c'est la première fois.
Interactions de la méthadone avec d'autres substances.
L'utilisation simultanée de méthadone et de tout inhibiteur du cytochrome P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ou 2D6 peut entraîner une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma. Cela peut entraîner une dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital. En outre, l'arrêt de l'utilisation des inducteurs du cytochrome P450 3A4, 2B6, 2C19 ou 2C9 peut également entraîner une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin. L'état des patients doit faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler tout signe de dépression respiratoire et d'effet sédatif. La nécessité de diminuer la dose du médicament doit être envisagée en cas de changements impliquant une augmentation de la concentration de méthadone. Ainsi, une sédation et une dépression respiratoire peuvent survenir chez les patients recevant de la méthadone en même temps que certains antidépresseurs (l'amitriptyline en particulier). La concentration de méthadone dans le sérum peut augmenter lorsque la méthadone et des antibiotiques macrolides (par exemple, l'érythromycine) ou des antifongiques azolés (par exemple, le kétoconazole), qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, sont utilisés ensemble dans le cadre d'un traitement.
Les mêmes effets se produisent lorsque la méthadone est utilisée avec la fluoxétine, la sertraline ou d'autres antidépresseurs ISRS. L'utilisation simultanée de méthadone et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, le millepertuis) peut entraîner une diminution de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin et des symptômes de syndrome de sevrage. Certains médicaments utilisés pour le traitement du VIH (névirapine, efavirenz, ainsi que certains inhibiteurs de la protéase, surtout en combinaison avec une petite dose croissante de ritonavir) augmentent également le métabolisme de la méthadone, provoquant les symptômes du syndrome de sevrage.
Les acidifiants urinaires, tels que l'acide ascorbique, réduisent le taux de méthadone dans le plasma sanguin, et les alcalinisants urinaires, par exemple le bicarbonate de sodium (bicarbonate de soude), augmentent le taux de méthadone. Lorsque la méthadone est utilisée avec de la désipramine ou d'autres antidépresseurs tricycliques, la concentration de l'antidépresseur tricyclique dans le plasma sanguin augmente. L'utilisation simultanée de méthadone et d'autres dépresseurs du SNC, y compris d'autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des sédatifs et des hypnotiques, des boissons alcoolisées, peut entraîner un fort effet sédatif, une dépression respiratoire, le coma et la mort. Le taux de mortalité lié à l'utilisation illégale de méthadone est souvent dû à l'abus simultané de méthadone et de benzodiazépines.
En cas d'utilisation avec la cyclizine ou d'autres antihistaminiques sédatifs, des hallucinations sont possibles. En cas d'utilisation simultanée de méthadone et de médicaments sérotoninergiques (par exemple, ISRS, SIOSSiN, triptans, TCA), de lithium, de millepertuis, d'IMAO, de médicaments qui affectent le métabolisme de la méthadone (par exemple, les inhibiteurs des CYP2D6 et 3A4), une complication potentiellement mortelle, le syndrome sérotoninergique, peut survenir. La prudence est de mise lors de l'utilisation de la méthadone avec des médicaments provoquant des arythmies, tels que les antiarythmiques de diverses classes, certains neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques, les bloqueurs des canaux calciques. La prudence est également de mise en cas de prescription simultanée de méthadone et de médicaments susceptibles de provoquer des troubles électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie), qui peuvent allonger l'intervalle QT : ces médicaments comprennent les diurétiques, les laxatifs et, dans de rares cas, les hormones minéralocorticoïdes. Fumer des cigarettes peut affaiblir les effets de la méthadone.
Risquefaible ou pas d'amplification des effets : champignons, LSD, DMT, mescaline, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, caféine. Risque faible avec amplification des effets lorsque la méthadone est utilisée avec du cannabis.
Risquefaible ou élevé: PСP, N20, amphétamines et autres psychostimulants (y compris la cocaïne), IMAO, pamplemousse.
Risqueélevé ou extrêmement élevé : kétamine, MXE, DXM, alcool, GHB/GBL, tramadol, benzodiazépines, 5-htp, SNRI, cocaïne.
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