AM-2201 (1-(5-Fluoropentyl)-[1H-indol-3-yl]-(naphthalen-1-yl)-methanone) est un cannabinoïde synthétique, initialement créé en 2000 comme outil pharmacologique pour l'étude du système endocannabinoïde. Il s'agit d'un puissant agoniste complet des récepteurs cannabinoïdes (CB1R), qui provoque des effets psychoactifs similaires à ceux du phytocannabinoïde Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), mais son affinité de liaison est 40 fois plus élevée que celle du THC. De même, l'affinité de liaison du АМ-2201 avec les récepteurs cannabinoïdes de type 2 (CB2R), responsables des effets périphériques médiés par les cannabinoïdes, est 14 fois plus élevée que celle du THC. La fumée est le mode d'administration le plus courant, et les doses typiques d'AM-2201 varient de 250 ug à 2 mg. En règle générale, l'AM-2201 fait partie des substances suivantes : Spice", "K2", "herbe légale", "cannabis synthétique", "encens à base de plantes". En Allemagne, il a également été découvert qu'il s'agissait d'un additif présent dans plus de 90 marques différentes de "mélanges d'herbes", dont l'Agent Orange, l'Atomique et le Pandore : Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" et "XoXo". Le Drug Abuse Warning Network (DAWN) fait état d'environ 15 000 visites aux urgences liées à l'abus de cannabinoïdes synthétiques. Des métabolites de l'AM-2201 ont été identifiés dans environ 60 % des échantillons de sang. Lorsqu'il est chauffé (par exemple, lorsqu'il est fumé), l'AM-2201 peut être transformé en JWH-018 dans une moindre mesure. Le JWH-018 a été l'un des premiers cannabinoïdes synthétiques, inclus dans diverses législations nationales sur le contrôle des drogues. Cependant, l'AM-2201 n'est pas considéré comme un précurseur direct d'une quelconque substance contrôlée au niveau international. L'AM-2201 est un naphtoylindole, alkylé au niveau de l'azote indole et portant un atome de fluor en position 5 de la chaîne latérale pentyle. Du point de vue de la chimie de base, il peut être considéré comme relativement inerte, puisqu'il est remplacé par un motif naphthoylindole en position récréative C-3. En raison de l'aromaticité du système indole, l'azote n'entraîne pas d'augmentation de la "basicité". Contrairement à ses analogues non fluorés, il peut se transformer en JWH-018 et JWH-022 à des températures plus élevées dans une faible mesure. Le profil analytique de cette substance est décrit dans de nombreux articles et les méthodes utilisées comprennent la LC-MS/MS, la GC-EI-MS, la LC-Q-ToF-MS, l'AccuTOF-DART, la RMN, la FTIR ATR et la détection UV-VIS. Il peut être détecté dans le sérum, le sang total, les cheveux, les fluides oraux et les échantillons d'urine, la cible analytique principale étant ses principaux métabolites.
La substance elle-même a l'apparence d'un solide cristallin blanc (sous forme pure), soluble dans l'éthanol (5 mg/ml). Sa formule moléculaire est C24H22FNO, son poids moléculaire est de 359,43 g/mol, son point de fusion est de 93,7 °C. Le point d'ébullition de la substance est indéterminé. La synthèse du АМ-2201 a été décrite pour la première fois en 2001 par Alexandros Makriyannis et Hongfeng Deng. Elle commence par une solution d'indole 1-H dans l'éther éthylique de l'acide acétique, une solution de bromure de méthyle et de magnésium dans l'éther éthylique de l'acide acétique est ajoutée. On ajoute ensuite du chlorure de naphtalène-1-carbonyle (préparé à partir de l'acide naphtalène-1-carboxylique et du chlorure de thionyle) et, enfin, une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Ensuite, le filtrat de 1H-indol-3- yl(naphtalène-1-yl)méthanone qui en résulte est lavé et recristallisé. Ce produit est ajouté à la suspension d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide (DMF), puis le 5-bromopentylacétate est ajouté pour la N-alkylation. Après clivage de l'acétate par une solution de méthanol d'hydroxyde de potassium, la fluoration de la chaîne latérale du pentyle est effectuée à l'aide de trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) et de dichlorométhane.
Pharmacocinétique et pharmacodynamique de АМ-2201.
Le АМ-2201 est métabolisé par diverses enzymes de la famille CYP450. Des études menées sur des microsomes hépatiques humains (HLM) et sur des protéines humaines recombinantes ont montré que CYP2C9 et CYP1A2 sont les principales enzymes impliquées dans l'oxydation du АМ-2201, tandis que CYP2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 jouent un rôle insignifiant à ce stade du métabolisme. En plus des réactions métaboliques, l'AM-2201 subit une défluoration enzymatique, que l'on suppose être en présence du cytochrome Р450 2Е1. Il a également été révélé que les CYP1A2, 2C9 et 2C19 assurent la médiation de la défluoration oxydative. Des études in vitro et in vivo ont révélé la différence entre JWH-018 et А-2201. Ainsi, le JWH-018 N-(4OH-pentyl) est formé exclusivement après l'absorption du JWH-018, c'est pourquoi il peut être utilisé comme marqueur diagnostique pour différencier l'absorption du JWH-018 de celle de l'AM-2201. Les principaux métabolites sont les suivants AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indole, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 acide pentanoïque, JWH-073 N-(4- OH-butyl) et JWH-073 acide butanoïque. La conjugaison avec l'acide glucuronique est effectuée par diverses UDP-glucuronosyltransférases, principalement hépatiques (UGT1A1, UGT1A9 et UGT2B7), ainsi que par des enzymes, dont le JWH-018 N-(4- OH-butyl) et le JWH-073 N-(4- OH-butyl) : JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 acide pentanoïque, JWH-073 N-(4-OH-butyl) ainsi que JWH-073 acide butanoïque.
En ce qui concerne les constantes pharmacologiques, après l'administration de 5 mg de АМ-2201, la concentration maximale dans le sérum avec un indicateur de 0,56 n/ml est détectée après 1 heure 35 minutes, et continue d'être détectable dans le sérum pendant les cinq jours suivants (avec une limite de détection de 0,8 pg/ml). Ce fait indique une demi-vie de plusieurs jours. Dans les études de Carlier sur le métabolisme de l'AM-2201 chez le rat, des profils temps-concentration ont été déterminés dans le plasma, qui dépendaient de manière significative de la dose et du temps, alors que la concentration augmentait de manière linéaire avec l'augmentation de la dose. Ainsi, après l'administration d'AM-2201 à une dose de 0,3 mg/kg, la concentration était significativement plus élevée, qu'après l'administration de 0,1 mg/kg, alors qu'elle était détectable dans le plasma même après 4 heures avec un indicateur de 3,22 μg/L. Le temps maximum pour atteindre la concentration maximale était de 1,3 heure et ne dépendait pas de la dose administrée. Cependant, la demi-vie d'élimination dépendait de la dose administrée. Le temps de concentration maximale du métabolite WH-018 N-(5-hydroxypentyl) était de 2 heures, et le métabolite pouvait être détecté même après 24 heures. En 2013, Hutter a rapporté la première étude pharmacocinétique de l'AM-2201 chez l'homme, basée sur une prise unique de la substance à une dose de 0,07 mg/kg. Dans leur étude, la concentration d'AM-2201 dans le plasma a chuté de 0,6 à <0,02 μg/L (LOQ) en 1,5-125 heures après l'administration. Seuls 4 métabolites ont été identifiés dans le sérum : JWH-018 acide N-pentanoïque, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindole, et AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Il est important de noter que les concentrations sériques d'acide N-pentanoïque de JWH-018 ont dépassé celles de АМ-2201 dans tous les échantillons. Les concentrations maximales de JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) et d'acide JWH-018 N-pentanoïque ont été enregistrées respectivement 1,5 et 4,1 heures après l'administration de la substance. L'acide N-pentanoïque du JWH-018 était détectable jusqu'à 57 heures après l'ingestion. Les différences d'indicateurs chez les rats et les humains sont probablement le résultat de différences interspécifiques et de différences dans les modes d'administration. Ainsi, après administration orale de l'AM-2201, le métabolisme gastro-intestinal était plus important que la voie sc, qui est un moyen de contourner cette voie métabolique. La concentration d'AM-2201 dans le sang chez l'homme n'a pas dépassé 5 μg/L.
Les données sur la pharmacodynamie de la substance in vivo n'ont pas encore été révélées. Cependant, on sait qu'il a une forte affinité de liaison avec les récepteurs cannabinoïdes de premier type, exprimée par la CI50 (occupation de 50 % des récepteurs) - 1,0 nM et avec les récepteurs cannabinoïdes de deuxième type - 2,6 nM, par rapport à l'affinité du delta-9 tétrahydrocannabinol (THC) - 40,7 nM pour les récepteurs CB1- et 36,4 nM pour les récepteurs CB2. En outre, des études in vitro avec analyse de la liaison de la [35S] guanosine-5'-O-(3-thio)-triphosphate ([35S]GTPγS) ont permis de déterminer que la concentration efficace à 50 % (CE50) était de 0,24 nM, avec des propriétés agonistes complètes de la substance en termes de récepteurs. Sur la base de ces données et des observations cliniques, on peut supposer que l'AM-2201 présente les effets typiques des agonistes CB1. Ces effets peuvent inclure la sédation, le dysfonctionnement cognitif, la tachycardie, l'hypotension posturale, la bouche sèche, l'ataxie, l'immunosuppression et les effets psychotropes. Une différence prononcée par rapport au THC est la formation de métabolites potentiellement pharmacologiquement actifs par l'AM-2201. Alors que dans le cas du THC, un seul des principaux métabolites est connu pour avoir des propriétés psychoactives, et il conserve une affinité de liaison avec les récepteurs cannabinoïdes (11-OH-THC : Ki au récepteur CB1 : 38,4 ± 0,8 nM). Quelques métabolites de l'AM-2201 conservent une forte affinité de liaison avec les récepteurs CB1, avec un classement relatif de la liaison AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH- pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Le métabolite glucoronidé JWH-018 N-(5-OH-pentyl) conserve son affinité pour le récepteur CB1 et son activité en tant qu'antagoniste neutre (Ki : 922 nM). Il n'existe pas de données permettant de savoir si ce métabolite est capable d'antagoniser les effets pharmacologiques du JWH-018 in vivo, ou si des concentrations suffisantes sont formées au niveau du site d'action.
Effets cliniques, doses et toxicité du АМ-2201.
L'utilisation de la substance par des personnes souffrant de maladies mentales est fortement interdite. En ce qui concerne le risque d'accoutumance, la dépendance mentale à la substance se produit exclusivement en cas d'utilisation répétée à long terme. Il existe des données sur la possibilité d'apparition d'un syndrome de sevrage, qui se caractérise par une humeur déformée, des tremblements des extrémités, une augmentation de l'anxiété, un état subdépressif, une augmentation spontanée du rythme cardiaque et des attaques de panique, et les symptômes susmentionnés disparaissent en l'espace de 2 à 3 mois d'abstinence sans thérapie pharmacologique.La substance elle-même a l'apparence d'un solide cristallin blanc (sous forme pure), soluble dans l'éthanol (5 mg/ml). Sa formule moléculaire est C24H22FNO, son poids moléculaire est de 359,43 g/mol, son point de fusion est de 93,7 °C. Le point d'ébullition de la substance est indéterminé. La synthèse du АМ-2201 a été décrite pour la première fois en 2001 par Alexandros Makriyannis et Hongfeng Deng. Elle commence par une solution d'indole 1-H dans l'éther éthylique de l'acide acétique, une solution de bromure de méthyle et de magnésium dans l'éther éthylique de l'acide acétique est ajoutée. On ajoute ensuite du chlorure de naphtalène-1-carbonyle (préparé à partir de l'acide naphtalène-1-carboxylique et du chlorure de thionyle) et, enfin, une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Ensuite, le filtrat de 1H-indol-3- yl(naphtalène-1-yl)méthanone qui en résulte est lavé et recristallisé. Ce produit est ajouté à la suspension d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide (DMF), puis le 5-bromopentylacétate est ajouté pour la N-alkylation. Après clivage de l'acétate par une solution de méthanol d'hydroxyde de potassium, la fluoration de la chaîne latérale du pentyle est effectuée à l'aide de trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) et de dichlorométhane.
Pharmacocinétique et pharmacodynamique de АМ-2201.
Le АМ-2201 est métabolisé par diverses enzymes de la famille CYP450. Des études menées sur des microsomes hépatiques humains (HLM) et sur des protéines humaines recombinantes ont montré que CYP2C9 et CYP1A2 sont les principales enzymes impliquées dans l'oxydation du АМ-2201, tandis que CYP2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 jouent un rôle insignifiant à ce stade du métabolisme. En plus des réactions métaboliques, l'AM-2201 subit une défluoration enzymatique, que l'on suppose être en présence du cytochrome Р450 2Е1. Il a également été révélé que les CYP1A2, 2C9 et 2C19 assurent la médiation de la défluoration oxydative. Des études in vitro et in vivo ont révélé la différence entre JWH-018 et А-2201. Ainsi, le JWH-018 N-(4OH-pentyl) est formé exclusivement après l'absorption du JWH-018, c'est pourquoi il peut être utilisé comme marqueur diagnostique pour différencier l'absorption du JWH-018 de celle de l'AM-2201. Les principaux métabolites sont les suivants AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indole, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 acide pentanoïque, JWH-073 N-(4- OH-butyl) et JWH-073 acide butanoïque. La conjugaison avec l'acide glucuronique est effectuée par diverses UDP-glucuronosyltransférases, principalement hépatiques (UGT1A1, UGT1A9 et UGT2B7), ainsi que par des enzymes, dont le JWH-018 N-(4- OH-butyl) et le JWH-073 N-(4- OH-butyl) : JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 acide pentanoïque, JWH-073 N-(4-OH-butyl) ainsi que JWH-073 acide butanoïque.
En ce qui concerne les constantes pharmacologiques, après l'administration de 5 mg de АМ-2201, la concentration maximale dans le sérum avec un indicateur de 0,56 n/ml est détectée après 1 heure 35 minutes, et continue d'être détectable dans le sérum pendant les cinq jours suivants (avec une limite de détection de 0,8 pg/ml). Ce fait indique une demi-vie de plusieurs jours. Dans les études de Carlier sur le métabolisme de l'AM-2201 chez le rat, des profils temps-concentration ont été déterminés dans le plasma, qui dépendaient de manière significative de la dose et du temps, alors que la concentration augmentait de manière linéaire avec l'augmentation de la dose. Ainsi, après l'administration d'AM-2201 à une dose de 0,3 mg/kg, la concentration était significativement plus élevée, qu'après l'administration de 0,1 mg/kg, alors qu'elle était détectable dans le plasma même après 4 heures avec un indicateur de 3,22 μg/L. Le temps maximum pour atteindre la concentration maximale était de 1,3 heure et ne dépendait pas de la dose administrée. Cependant, la demi-vie d'élimination dépendait de la dose administrée. Le temps de concentration maximale du métabolite WH-018 N-(5-hydroxypentyl) était de 2 heures, et le métabolite pouvait être détecté même après 24 heures. En 2013, Hutter a rapporté la première étude pharmacocinétique de l'AM-2201 chez l'homme, basée sur une prise unique de la substance à une dose de 0,07 mg/kg. Dans leur étude, la concentration d'AM-2201 dans le plasma a chuté de 0,6 à <0,02 μg/L (LOQ) en 1,5-125 heures après l'administration. Seuls 4 métabolites ont été identifiés dans le sérum : JWH-018 acide N-pentanoïque, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindole, et AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Il est important de noter que les concentrations sériques d'acide N-pentanoïque de JWH-018 ont dépassé celles de АМ-2201 dans tous les échantillons. Les concentrations maximales de JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) et d'acide JWH-018 N-pentanoïque ont été enregistrées respectivement 1,5 et 4,1 heures après l'administration de la substance. L'acide N-pentanoïque du JWH-018 était détectable jusqu'à 57 heures après l'ingestion. Les différences d'indicateurs chez les rats et les humains sont probablement le résultat de différences interspécifiques et de différences dans les modes d'administration. Ainsi, après administration orale de l'AM-2201, le métabolisme gastro-intestinal était plus important que la voie sc, qui est un moyen de contourner cette voie métabolique. La concentration d'AM-2201 dans le sang chez l'homme n'a pas dépassé 5 μg/L.
Les données sur la pharmacodynamie de la substance in vivo n'ont pas encore été révélées. Cependant, on sait qu'il a une forte affinité de liaison avec les récepteurs cannabinoïdes de premier type, exprimée par la CI50 (occupation de 50 % des récepteurs) - 1,0 nM et avec les récepteurs cannabinoïdes de deuxième type - 2,6 nM, par rapport à l'affinité du delta-9 tétrahydrocannabinol (THC) - 40,7 nM pour les récepteurs CB1- et 36,4 nM pour les récepteurs CB2. En outre, des études in vitro avec analyse de la liaison de la [35S] guanosine-5'-O-(3-thio)-triphosphate ([35S]GTPγS) ont permis de déterminer que la concentration efficace à 50 % (CE50) était de 0,24 nM, avec des propriétés agonistes complètes de la substance en termes de récepteurs. Sur la base de ces données et des observations cliniques, on peut supposer que l'AM-2201 présente les effets typiques des agonistes CB1. Ces effets peuvent inclure la sédation, le dysfonctionnement cognitif, la tachycardie, l'hypotension posturale, la bouche sèche, l'ataxie, l'immunosuppression et les effets psychotropes. Une différence prononcée par rapport au THC est la formation de métabolites potentiellement pharmacologiquement actifs par l'AM-2201. Alors que dans le cas du THC, un seul des principaux métabolites est connu pour avoir des propriétés psychoactives, et il conserve une affinité de liaison avec les récepteurs cannabinoïdes (11-OH-THC : Ki au récepteur CB1 : 38,4 ± 0,8 nM). Quelques métabolites de l'AM-2201 conservent une forte affinité de liaison avec les récepteurs CB1, avec un classement relatif de la liaison AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH- pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Le métabolite glucoronidé JWH-018 N-(5-OH-pentyl) conserve son affinité pour le récepteur CB1 et son activité en tant qu'antagoniste neutre (Ki : 922 nM). Il n'existe pas de données permettant de savoir si ce métabolite est capable d'antagoniser les effets pharmacologiques du JWH-018 in vivo, ou si des concentrations suffisantes sont formées au niveau du site d'action.
Effets cliniques, doses et toxicité du АМ-2201.
La proportion de АМ-2201 dans divers "mélanges de plantes" est hétérogène et peut varier (selon les sources) de 1 à 300 mg/g. L'indicateur moyen se situe dans les 30 mg/g. L'indicateur moyen se situe entre 30 mg/g. Étant donné que la méthode la plus courante d'administration de l'AM-2201 est de fumer, il est impossible d'identifier les doses exactes dans un mélange. Cependant, en analysant les données de la recherche, il est possible d'établir une gradation de la dose de la substance pure en termes de pourcentage de THC et de CBD dans la substance. Ainsi, la dose minimale de départ (y compris les données de l'OEDT) de АМ-2201, qui est associée à des effets cliniques significatifs et perceptibles, est de 3-4 μg/kg. Les doses moyennes sont comprises entre 8 et 17 μg/kg. Toute dose supérieure à 20 μg/kg est élevée et est considérée comme impliquant le risque le plus élevé de développer des effets secondaires prononcés. Compte tenu du risque potentiellement élevé de développer des effets secondaires, il n'est pas recommandé d'utiliser AM-2201 à des doses élevées en raison de la perte de contrôle de l'état physique et mental. Lorsqu'il est administré par inhalation, les effets apparaissent en moins de 5 minutes et atteignent leur maximum après 30 à 50 minutes. Les effets peuvent durer de 60 à 180 minutes, la période de post-effet dure jusqu'à 5 heures en fonction de la dose.
Les effets positifs souhaitables de la substance comprennent les mêmes effets que ceux provoqués par la consommation de THC : euphorie, relaxation modérée, comportement joyeux, quelques illusions, etc. Cependant, compte tenu du fait que l'AM-2201 est un cannabinoïde synthétique (et en raison de sa spécificité pharmacodynamique), il a des effets secondaires plus prononcés, qui comprennent : balancement (démarche tremblante), troubles de la coordination, augmentation de la pression artérielle (ou diminution prononcée) et du pouls, aphasie, convulsions, comportement agressif, mouvements lents, rougeur de la conjonctive, hallucinations, somnolence, sopor ou coma, tremblement des paupières, saignement des gencives, mydriase, désorientation, anxiété et paranoïa, dépression (en post-effet), syndrome de dépersonnalisation / déréalisation survient rarement. Les effets négatifs comprennent également la tachycardie, l'agitation, les hallucinations, l'hypertension, une légère augmentation de la glycémie, l'hypokaliémie, les vomissements, les douleurs thoraciques, les convulsions, la myoclonie, l'anxiété sévère conduisant à des attaques de panique et à une psychose aiguë.
La toxicité de l'AM-2201 a été étudiée uniquement sur des cellules neurales primaires du cerveau antérieur et a montré une induction de la cytotoxicité en fonction de la concentration. Lors de la pré-incubation avec un antagoniste sélectif de CB1, la cytotoxicité de АМ-2201 (30 μM) a été réduite, ce qui indique un rôle important des récepteurs CB1 dans l'induction de la cytotoxicité de cette lignée de cellules, et non dans d'autres mécanismes. De plus, la cytotoxicité de АМ-2201 se produit par apoptose et est médiée par les caspases, ce qui indique un fort effet neurotoxique. En raison de la nature lipophile de cette substance, il n'est pas exclu que des concentrations plus élevées se produisent dans les parties profondes (par effet d'accumulation) ou dans les cellules épithéliales du tube digestif (qui sont directement exposées à la fumée ou à la substance pure). La neurotoxicité de l'AM-2201 est prouvée par le fait que le système endocannabinoïde est déjà formé dans le système nerveux central en développement dès le moment de la conception et aussi par le fait que le cannabimimétique -55,212-2, interférant avec le système endocannabinoïde, provoque l'anencéphalie et des troubles neurocomportementaux chez la progéniture. On peut également supposer que, compte tenu des propriétés physico-chimiques de la substance, elle peut passer dans les tissus du fœtus à travers le placenta. Les symptômes cliniques de sevrage les plus courants sont les suivants : anxiété, humeur instable, crises de larmes, sensation de vide intérieur, essoufflement, hyperacousie, douleurs somatiques, hyperventilation, transpiration intense, anxiété motrice et interne, insomnie, toux, troubles de la concentration.
Les effets positifs souhaitables de la substance comprennent les mêmes effets que ceux provoqués par la consommation de THC : euphorie, relaxation modérée, comportement joyeux, quelques illusions, etc. Cependant, compte tenu du fait que l'AM-2201 est un cannabinoïde synthétique (et en raison de sa spécificité pharmacodynamique), il a des effets secondaires plus prononcés, qui comprennent : balancement (démarche tremblante), troubles de la coordination, augmentation de la pression artérielle (ou diminution prononcée) et du pouls, aphasie, convulsions, comportement agressif, mouvements lents, rougeur de la conjonctive, hallucinations, somnolence, sopor ou coma, tremblement des paupières, saignement des gencives, mydriase, désorientation, anxiété et paranoïa, dépression (en post-effet), syndrome de dépersonnalisation / déréalisation survient rarement. Les effets négatifs comprennent également la tachycardie, l'agitation, les hallucinations, l'hypertension, une légère augmentation de la glycémie, l'hypokaliémie, les vomissements, les douleurs thoraciques, les convulsions, la myoclonie, l'anxiété sévère conduisant à des attaques de panique et à une psychose aiguë.
La toxicité de l'AM-2201 a été étudiée uniquement sur des cellules neurales primaires du cerveau antérieur et a montré une induction de la cytotoxicité en fonction de la concentration. Lors de la pré-incubation avec un antagoniste sélectif de CB1, la cytotoxicité de АМ-2201 (30 μM) a été réduite, ce qui indique un rôle important des récepteurs CB1 dans l'induction de la cytotoxicité de cette lignée de cellules, et non dans d'autres mécanismes. De plus, la cytotoxicité de АМ-2201 se produit par apoptose et est médiée par les caspases, ce qui indique un fort effet neurotoxique. En raison de la nature lipophile de cette substance, il n'est pas exclu que des concentrations plus élevées se produisent dans les parties profondes (par effet d'accumulation) ou dans les cellules épithéliales du tube digestif (qui sont directement exposées à la fumée ou à la substance pure). La neurotoxicité de l'AM-2201 est prouvée par le fait que le système endocannabinoïde est déjà formé dans le système nerveux central en développement dès le moment de la conception et aussi par le fait que le cannabimimétique -55,212-2, interférant avec le système endocannabinoïde, provoque l'anencéphalie et des troubles neurocomportementaux chez la progéniture. On peut également supposer que, compte tenu des propriétés physico-chimiques de la substance, elle peut passer dans les tissus du fœtus à travers le placenta. Les symptômes cliniques de sevrage les plus courants sont les suivants : anxiété, humeur instable, crises de larmes, sensation de vide intérieur, essoufflement, hyperacousie, douleurs somatiques, hyperventilation, transpiration intense, anxiété motrice et interne, insomnie, toux, troubles de la concentration.
Last edited by a moderator: