Introduction
J'aimerais vous présenter cette méthode simple de synthèse du Xanax (Alprazolam ; Xanor, Niravam ; 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine). Elle ne nécessite pas de verrerie élaborée ou de réactifs exotiques, toutes les techniques utilisées sont extrêmement simples. Néanmoins, les chimistes doivent faire attention à la sécurité et utiliser des EPI.
Équipement et verrerie.
- Ballons piriformes de 10 à 50 ml et de 100 ml ;
- Condenseur à reflux;
- Entonnoir conventionnel ;
- Papier filtre ;
- KitTLC (optionnel) ;
- Entonnoir à gouttes (20 ml) ;
- Agitateur magnétique chauffé ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Balance de laboratoire (de 0,01 à 100 g) ;
- Pipettes Pasteur ;
- Dessiccateur à vide (facultatif) ;
- Aspirateur à jet d'eau (facultatif) ;
- Béchers de 100 ml x2 ; 50 ml x2 ; 10 ml x2 ;
- Baguette de verre ;
Réactifs.
- 2-Amino-5-chloro benzophénone 0,232 g, 1 mmol ;
- Chlorure de chloroacétyle 1,2 ml, 2 mmol ;
- Acétate d'ammonium (NH4OAc) 0,23 g, 3 mmol ;
- Carbonate de potassium (K2CO3) 0,97 g, 7 mmol ;
- Eau distillée, 1 L ;
- Hydroxyde de potassium (KOH) 0,22 g, 4 mmol ;
- Anhydride acétique 0,18 ml, 2 mmol ;
- Hydrate d'hydrazine (N2H5OH) 4 mmol, 0,2 ml
- Acide acétique AcOH 25 ml ;
- Ethanole (EtOH) 100 ml 95%.
Point d'ébullition : 509,0±60,0 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 228-228,5 °C ;
Poids moléculaire : 308,765 g/mol ;
Densité : 1,4±0,1 g/ml (20 °C) ;
Numéro CAS : 28981-97-7.
Procédures
Synthèse de la 7-chloro-5-phényl-1H benzo[e][1,4]diazépine-2(3H)-one (nordiazépam) (1)Dans un ballon piriforme (10-50 ml), le chlorure de chloroacétyle (1,2 ml, 2 mmol) a été ajouté goutte à goutte à la température ambiante, sans solvant, pendant 30 minutes, et la progression de la réaction a été contrôlée par CCM. Une fois la réaction terminée, NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) et K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) ont été ajoutés au mélange à température ambiante sans solvant et ont été agités pendant 2,5 h. Une fois la réaction terminée, comme le montre la CCM, de l'eau (30 ml) a été ajoutée et le produit a été éliminé par un filtre en papier, lavé avec de l'eau distillée (2 x 100 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide. Le produit a été obtenu avec un rendement et une pureté élevés (94% de rendement) et a été utilisé dans l'étape suivante sans aucune purification. m.p. = 212-214 °C.
Synthèse de la 1-acétyl-7-chloro-5-phényl-1H-benzo[e][1,4]-diazépine-2(3H)-one (2)
Dans un mélange vigoureusement agité de nordiazépam (1) (0.27 g, 1 mmol) dans un ballon piriforme (10-50 ml), un mélange de poudre de K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) et d'anhydride acétique (0,18 ml, 2 mmol) a été ajouté. La progression de la réaction a été contrôlée par TLC. Après achèvement de la réaction (3 h), de l'eau (3 x 10 mL) a été ajoutée et la 1-acétyl-7-chloro-5-phényl-1H-benzo[e][1,4]diazépine-2(3H)-one (2) a été facilement isolée par une simple filtration avec un rendement de plus de 80 % et une grande pureté. Le produit a été utilisé dans l'étape suivante sans aucune purification. m.p. = 163-165 °C.
Dans un mélange vigoureusement agité de nordiazépam (1) (0.27 g, 1 mmol) dans un ballon piriforme (10-50 ml), un mélange de poudre de K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) et d'anhydride acétique (0,18 ml, 2 mmol) a été ajouté. La progression de la réaction a été contrôlée par TLC. Après achèvement de la réaction (3 h), de l'eau (3 x 10 mL) a été ajoutée et la 1-acétyl-7-chloro-5-phényl-1H-benzo[e][1,4]diazépine-2(3H)-one (2) a été facilement isolée par une simple filtration avec un rendement de plus de 80 % et une grande pureté. Le produit a été utilisé dans l'étape suivante sans aucune purification. m.p. = 163-165 °C.
Synthèse de 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine (Alprazolam, Xanax) (3)
Une solution de 1 mmol (0.31 g) de 1-acétyl-7-chloro-5-phényl-1H-benzo[e][1,4]diazépine-2(3H)-one (2), d'hydrate d'hydrazine N2H5OH (4 mmol, 0,2 ml) et de NaOAc (4 mmol, 0,2 ml) dans 25 ml d'AcOH a été refluxée pendant 12 h dans un ballon piriforme (100 ml) muni d'un condenseur à reflux. La progression de la réaction a été contrôlée par TLC. Après achèvement de la réaction, la solution a été refroidie et le produit a été filtré, lavé à l'eau, séché et cristallisé à partir d'EtOH. (rendement de 75 %) ; p.m. = 228-230 °C.
Une solution de 1 mmol (0.31 g) de 1-acétyl-7-chloro-5-phényl-1H-benzo[e][1,4]diazépine-2(3H)-one (2), d'hydrate d'hydrazine N2H5OH (4 mmol, 0,2 ml) et de NaOAc (4 mmol, 0,2 ml) dans 25 ml d'AcOH a été refluxée pendant 12 h dans un ballon piriforme (100 ml) muni d'un condenseur à reflux. La progression de la réaction a été contrôlée par TLC. Après achèvement de la réaction, la solution a été refroidie et le produit a été filtré, lavé à l'eau, séché et cristallisé à partir d'EtOH. (rendement de 75 %) ; p.m. = 228-230 °C.
Last edited:
