Lefetamiinin (Santenolin) synteesi

[G.Patton]

Johdanto

Edustan tässä aiheessa Lefetamiinin (Santenolin) synteesiä, joka on näyttää melko yksinkertaiselta. Lisäksi tässä käsikirjassa kuvataan 2-fenyyliasetofenonin (2) ja dimetyyliamiinin esiasteiden synteesejä. Kiinnitä huomiota turvallisuustoimenpiteisiin dimetyyliamiinin kanssa, käytä hyvää tuuletettua ulosvedettävää anturia ja hengityssuojainta.

Laitteet ja lasitavarat.

• 250 ml:n kolmiokantainen pyöreä pullopullo (RBF);
• 250 ml x 2 litteäpohjaista pulloa (FBF);
• Refluksilauhdutin;
• Magneettisekoitin, jossa on lämmityspinta;
• Retorttijalusta ja puristin laitteen kiinnittämistä varten;
• Laboratoriovaaka (0,05 - 200 g soveltuu);
• 500 ml:n erotussuppilo;
• Tyhjiölähde;
• 100 ml x2; 50 ml x2 dekantterilasit;
• Laboratoriolämpömittari (0 °C-200 °C) ja kolvisovitin;
• Lasisauva;
• 500 ml Buchnerin kolvi ja suppilo;
• Kumitulppa;
• x2 Lasiputki;
• Muoviputki;
• Vesihaute;
• Tislausjärjestelyt;
• Kiertohaihdutin - valinnainen;
• pH-indikaattoripaperi;
• Tyhjiöeksikaattori -valinnainen.

Reagenssit.

• 10,4 g bentsoiinia (98 %);
• 25 ml etikkahappoa (AcOH; 80 %);
• 3,2 g sinkkijauhetta (Zn);
• ~ 50 ml 3 % suolahappoliuosta (HCl) ja ~ 50 ml 30 % suolahappoliuosta (HCl);
• ~ 1 l tislattua vettä;
• 10 g dimetyyliformamidia (DMF);
• ~ 50 g natriumhydroksidia (NaOH);
• 90 ml metanolia (MeOH);
• 3 g (0,11 moolia) alumiinifoliota (Al);
• ~200 mg hydrargyrumkloridia (HgCl2);
• ~50 g natriumkloridia (NaCl);
• ~10 ml isopropanolia (IPA);
• ~200 ml tolueenia.

N, N-dimetyyli-α-fenyylibentseenietanamiinihydrokloridi:
Kiehumispiste: N/A;
Sulamispiste: 218-219 °C;
Molekyylipaino: 261,8 g/mooli;
Tiheys: N/A;
CAS-numero: 14148-99-3.

Menetelmät

2-fenyyliasetofenoni

250 ml:n pyöreäpohjaisessa pullossa, jossa on takaisinvirtauskondensaattori, 10,4 g bentsoiinia (98 %, Acros Organics) (1) suspendoitiin 25 ml:aan 80-prosenttista etikkahappoa (teknistä laatua rautakaupasta) ja seosta kuumennettiin voimakkaasti sekoittaen. Kun seoksen lämpötila oli 115 °C, saatiin kirkas liuos. 3,2 g sinkkijauhetta aktivoitiin upottamalla se 3-prosenttiseen HCl-liuokseen 15 minuutiksi. Laimea happo dekantoitiin ja pestiin tislatulla vedellä, ja sinkkijauhe lisättiin annoksittain kuumaan, voimakkaasti sekoitettavaan bentsoiiniliuokseen (1), ja huolehdittiin siitä, että syntyvä vaahtoaminen pysyi hallinnassa. Tämän jälkeen lämpötilaa nostettiin niin, että seos kiehui. Tunnin kuluttua kaikki sinkki oli kulunut ja öljymäinen sakka havaittiin, kun sekoittaminen keskeytettiin väliaikaisesti.

Zn-jauheen aktivoiminen ennen tätä pelkistystä vaikuttaa paljon. Käsissäni reaktio päättyi alle tunnissa, ja kaikki sinkkijauhe oli kulunut.

Pullon sisältö kaadettiin 100 ml:aan kuumaa vettä dekantterilasissa, ja pohjalla havaittiin öljykerroksen muodostuminen. Yön yli tapahtuneen jäähdytyksen jälkeen öljy jähmettyi valkoisiksi 2-fenyyliasetofenonin (2 ) kiteiksi, joilla oli vain heikko haju, joka erosi selvästi bentsoiinin mantelimaisesta hajusta. Kiteet suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä kylmää vettä. Kiteytyksen jälkeen metanolista (4 ml/1 g) saatiin 7,35 g desoksibentsoiinia (2-fenyyliasetofenoni) (2), jonka kokonaistuotos oli 76 %.

Dimetyyliamiini

Litteäpohjaiseen kolviin (FBF) laitettiin 10 g dimetyyliformamidia (DMF) ja lisättiin 40 g 30-prosenttista NaOH-liuosta, jonka jälkeen liuos muuttui keltaiseksi. FBF suljettiin kumitulpalla, johon oli asennettu lasiputki, ja siihen kiinnitetty muoviletku johti tästä putkesta toiseen lasiputkeen, joka oli upotettu 90 ml:aan metanolia toisessa FBF:ssä. DMF/NaOH-seosta sisältävä FBF-laite asetettiin lämpölevylle, ja lämpötilaa nostettiin vähitellen, kunnes kaasunmuodostus alkoi (lämmitys oli vain varovaista, noin 50 °C). Kaikki dimetyyliamiini liukeni helposti metanoliin, eikä siitä aiheutunut hajuhaittoja. Kun kaasun kehittyminen loppui, alkuperäisen seoksen keltainen väri yhtäkkiä haalistui ja muuttui kirkkaaksi. Tässä vaiheessa DMF:n emäksinen hydrolyysi on päättynyt, joten varokaa huolimattomuudesta johtuvaa takaisinimua! Metanoliliuoksessa olevan dimetyyliamiinin punnitsemisen jälkeen havaittiin, että paino oli kasvanut 4,75 g:lla (~77 % saanto eli noin 0,1 moolia, kun jätetään huomiotta se, että kaasua ei kuivattu).

N,N-dimetyyli-α-fenyylibentseenietanamiini (lefetamiini) hydrokloridi
Jälkimmäinen liuos laitettiin 250 ml:n RBF:ään, joka oli varustettu takaisinvirtauskondensaattorilla, ja siihen lisättiin 5,9 gramman (0,03 mol) desoksibentsoiinin (2-fenyyliasetofenoni) liuos 50 ml:ssa metanolia. Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin 2 tuntia (enamiinin täydellisen muodostumisen varmistamiseksi), minkä jälkeen lisättiin 3 g (0,11 moolia) silputtuja 18 µ keittiön Al-folion "nugetteja", minkä jälkeen lisättiin ripaus (veitsen kärki todella) HgCl2:ta. Pulloon asennettiin sen takaisinvirtauskondensaattori ja sitä sekoitettiin voimakkaasti koko reaktion ajan. Ensimmäisen puolen tunnin ajan reaktio eteni hitaasti, vaikka kaikki selvät merkit amalgamoitumisesta olivat läsnä. Varovaista lämpöä annettiin vesihauteella 5 minuutin ajan, mikä sai aikaan kohtalaisen eksotermisen reaktion, joka jatkui, kunnes suurin osa Al:sta oli kulunut (toiset 30 minuuttia). Sen annettiin sekoittua yön yli.

Seuraavana aamuna pullo asetettiin tislausta varten, osa metanolista tislattiin pois, ja jäähdytyksen jälkeen liuos emäksitettiin väkevällä NaOH aq-liuoksella. Tämä uutettiin kahdesti tolueenilla, yhdistetyt uutteet pestiin 3 kertaa runsaalla vesimäärällä ja 2 kertaa suolavedellä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jäi 2,35 g kellertävän ruskeaa öljyä, jolla oli terävä haju ja emäksiset ominaisuudet. Laimennettaessa öljyä 4 ml:lla isopropanolia ja neutraloitaessa sen jälkeen pH 7:ään lisäämällä pisaroittain 30 %:n HCl:ää muodostui Lefetamiinisakka. Lefetamiinisakka suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä kylmää IPA:ta ja kuivattiin tyhjiöeksikaattorissa.