Yleiskatsaus.
Ketamiinia on vaikeampi syntetisoida kuin aiemmin tarkasteltuja PCP-johdannaisia. Vaikka se on tällä hetkellä suosittu ja yleinen huume laittomilla markkinoilla, sitä saadaan yksinomaan kaupallisista lähteistä harhauttamalla eikä syntetisoimalla. Tämän reitin kokonaistuotos on ~60 %, ja sen vaikeusaste on 2-3 kymmenestä ja vaarallisuusaste 1-2 kymmenestä. Vaikeutta lisää se, että vedetöntä metyyliamiinia on yleensä tuotettava salaa sen sijaan, että se ostettaisiin. Propyyliamiinin käyttö metyyliamiinin sijasta yksinkertaistaisi tätä reaktiota, koska sen kiehumispiste on huoneenlämpötilan yläpuolella, kun taas metyyliamiini on kaasua huoneenlämmössä.
Synteesi alkaa syklopentyyli-Grignardin ja o-klooribentsonitriilin reaktiolla, jolloin saadaan o-kloorifenyyli-syklopentyyliketoni, jonka jälkeen ketoni bromataan alfa-bromilla ja sitten reagoidaan metyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu alfa-hydroksi-imiini (1-hydroksisyklopentyyli-(o-kloorifenyyli)-ketoni-N-metyylimiini). Tämän imiinin kuumentaminen johtaa ketamiiniin uuden alfa-hydroksi-imiinin uudelleensuuntautumisen kautta. Kokonaistuotos on ~60 %.
Tiiletamiinia syntetisoidaan teollisuudessa vastaavalla prosessilla, jossa fenyyligrignard korvataan 2-tiofenyylimagnesiumbromidilla ja metyyliamiini etyyliamiinilla. Pimeiltä markkinoilta on löydetty kaksi muuta ketamiinianalogia: yhdiste, josta puuttuu fenyylirenkaan 2-klooriryhmä, ja sen N-etyylianalogi. Molemmat näistä yhdisteistä ovat todennäköisesti voimakkaampia ja pitkävaikutteisempia kuin ketamiini.
Synteesi alkaa syklopentyyli-Grignardin ja o-klooribentsonitriilin reaktiolla, jolloin saadaan o-kloorifenyyli-syklopentyyliketoni, jonka jälkeen ketoni bromataan alfa-bromilla ja sitten reagoidaan metyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu alfa-hydroksi-imiini (1-hydroksisyklopentyyli-(o-kloorifenyyli)-ketoni-N-metyylimiini). Tämän imiinin kuumentaminen johtaa ketamiiniin uuden alfa-hydroksi-imiinin uudelleensuuntautumisen kautta. Kokonaistuotos on ~60 %.
Tiiletamiinia syntetisoidaan teollisuudessa vastaavalla prosessilla, jossa fenyyligrignard korvataan 2-tiofenyylimagnesiumbromidilla ja metyyliamiini etyyliamiinilla. Pimeiltä markkinoilta on löydetty kaksi muuta ketamiinianalogia: yhdiste, josta puuttuu fenyylirenkaan 2-klooriryhmä, ja sen N-etyylianalogi. Molemmat näistä yhdisteistä ovat todennäköisesti voimakkaampia ja pitkävaikutteisempia kuin ketamiini.
Ketamiinin synteesimenetelmä.
Vaihe 1: (o-kloorifenyyli)-syklopentyyliketoni.119,0 g syklopentyylibromidia ja 19,4 g magnesiumia reagoivat eetterissä tai THF:ssä syklopentyyli Grignard-reagenssiksi. Paras saanto saadaan, jos eetteriliuotin tislataan Grignardista tyhjiössä ja korvataan hiilivetyliuottimella, kuten bentseenillä. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 55,2 g o-klooribentsonitriiliä ja sitä sekoitetaan kolme päivää. Tämän jälkeen reaktio hydrolysoidaan kaatamalla se murskatun jään ja ammoniumkloridin seokseen, joka sisältää hieman ammoniumhydroksidia. Seoksen uuttaminen orgaanisella liuottimella antaa o-kloorifenyylisyklopentyyliketonia, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Vaihe 2: alfa-bromi(o-kloorifenyyli)-syklopentyyliketoni.
Lisätään 21,0 g:aan edellä mainittua ketonia 10,0 g bromia 80 ml:aan hiilitetrakloridia pisaroittain 0 °C:ssa. Kun kaikki Br2 on lisätty, muodostuu oranssi suspensio. Tämä pestään laimealla natriumbisulfiitin vesiliuoksella ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1-bromisyklopentyyli-(o-kloorifenyyli)-ketoni, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Saanto on ~66 %. Tämä bromiketoni on epävakaa ja se on käytettävä välittömästi. Myös yritykset tislata sitä 0,1 mm Hg:n paineessa johtavat jonkin verran hajoamiseen, joten se olisi käytettävä ilman lisäpuhdistusta.
Bromaus voidaan suorittaa myös N-bromosukkinimidillä, jolloin saanto on hieman suurempi (~77 %).
Lisätään 21,0 g:aan edellä mainittua ketonia 10,0 g bromia 80 ml:aan hiilitetrakloridia pisaroittain 0 °C:ssa. Kun kaikki Br2 on lisätty, muodostuu oranssi suspensio. Tämä pestään laimealla natriumbisulfiitin vesiliuoksella ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1-bromisyklopentyyli-(o-kloorifenyyli)-ketoni, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Saanto on ~66 %. Tämä bromiketoni on epävakaa ja se on käytettävä välittömästi. Myös yritykset tislata sitä 0,1 mm Hg:n paineessa johtavat jonkin verran hajoamiseen, joten se olisi käytettävä ilman lisäpuhdistusta.
Bromaus voidaan suorittaa myös N-bromosukkinimidillä, jolloin saanto on hieman suurempi (~77 %).
Vaihe 3: 1-hydroksisyklopentyyli-(o-kloorifenyyli)-ketoni-N-metylimiini.
29,0 g edellä mainittua bromiketonia liuotetaan 50 ml:aan nestemäistä metyyliamiinivapaata emästä. Liuottimena voidaan käyttää myös bentseeniä. Tunnin kuluttua ylimääräisen nestemäisen metyyliamiinin annetaan haihtua, vaikka reaktioajan pidentäminen 4-5 päivään voi lisätä saantoa. Jäännös liuotetaan pentaaniin ja suodatetaan. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 1-hydroksi-syklopentyyli-(o-kloorifenyyli)-ketoni-N-metylimiini, mp 62 °C (saanto ~84 %).
29,0 g edellä mainittua bromiketonia liuotetaan 50 ml:aan nestemäistä metyyliamiinivapaata emästä. Liuottimena voidaan käyttää myös bentseeniä. Tunnin kuluttua ylimääräisen nestemäisen metyyliamiinin annetaan haihtua, vaikka reaktioajan pidentäminen 4-5 päivään voi lisätä saantoa. Jäännös liuotetaan pentaaniin ja suodatetaan. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 1-hydroksi-syklopentyyli-(o-kloorifenyyli)-ketoni-N-metylimiini, mp 62 °C (saanto ~84 %).
Vaihe 4: 2-metyyliamino-2-(o-kloorifenyyli)-sykloheksanoni (ketamiini).
Viimeinen vaihe on terminen uudelleenjärjestely, ja siitä saadaan lähes kvantitatiivinen saanto 180 °C:ssa 30 minuutin ajan. Vaihtoehto dekaliinin käytölle liuottimena tässä vaiheessa on käyttää painepommia. 2,0 g edeltävää N-metylimiiniä liuotetaan 15 ml:aan dekaliinia ja refluksoidaan 2,5 tuntia. Kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös uutetaan laimealla suolahapolla, liuos käsitellään värinpoistohiilellä ja saatu hapan liuos tehdään emäksiseksi. Vapautuneen tuotteen, 2-metyyliamino-2-(o-kloorifenyyli)-sykloheksaanonin (ketamiinin), mp on pentaanieetteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen 92-93 °C. Tuotteen valmistuksen jälkeen sen lämpötila on 92-93 °C. Hydrokloridin mp on 262-263 °C.
Viimeinen vaihe on terminen uudelleenjärjestely, ja siitä saadaan lähes kvantitatiivinen saanto 180 °C:ssa 30 minuutin ajan. Vaihtoehto dekaliinin käytölle liuottimena tässä vaiheessa on käyttää painepommia. 2,0 g edeltävää N-metylimiiniä liuotetaan 15 ml:aan dekaliinia ja refluksoidaan 2,5 tuntia. Kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös uutetaan laimealla suolahapolla, liuos käsitellään värinpoistohiilellä ja saatu hapan liuos tehdään emäksiseksi. Vapautuneen tuotteen, 2-metyyliamino-2-(o-kloorifenyyli)-sykloheksaanonin (ketamiinin), mp on pentaanieetteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen 92-93 °C. Tuotteen valmistuksen jälkeen sen lämpötila on 92-93 °C. Hydrokloridin mp on 262-263 °C.
Kuten PCE:n kohdalla, vapaa emäs on liian syövyttävä poltettavaksi, ja se on muunnettava HCl-suolaksi, jotta se voidaan käyttää tällä tavoin.
Tällä videolla voit katsoa desklooriketamiinin synteesikäsikirjaa, jolla on samanlainen synteesireitti kuin ketamiinilla. Uskon, että siitä olisi apua aloittelevalle synteettiselle kemistille.
Ketamiinin kokonaissynteesi (edistynyt).
Vaikka synteesissä on 11 vaihetta, sen pituus selittyy sillä, että kaikki lähtöaineet ja jopa jotkin reagenssit valmistetaan tyhjästä käyttäen käyttäjäystävällisiä tekniikoita ja laitteita (itse asiassa tyhjiön tarve mainitaan vain kerran, ja sekin liuottimen poistamiseksi); samoin kuin vain helposti saatavia reaktioaineita. Silti synteesi on ilmeisesti tarkoitettu vain ammattitaitoisille, sillä siihen kuuluu muun muassa Grignardin valmistus. On mahdollista käyttää sen sijaan sinkki-orgaanisia yhdisteitä (joita käsitellään yksityiskohtaisesti jäljempänä), mikä on teknisesti paljon halvempaa ja helpompaa.
1. o-klooribentsoehappo.
1. o-klooribentsoehappo.
- Antraniilihappo 13,7 g.
- HCl (kons., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g antraniilihappoa sekoitetaan lasisessa dekantterilasissa 40 ml:ssa vettä, 28 ml:ssa HCl:ää ja 20 g:ssa jäätä. Jatkuvasti sekoittaen ja jäähdyttäen lisätään 8 g NaNO2:ta 40 ml:aan vettä. Näin saatu diatsoniumsuolan kirkas liuos lisätään hyvin hitaasti sekoittaen liuokseen, jossa on 10 g CuCl:ää 25 g:ssa HCl:n konsentraatiota. Havaitaan voimakasta typen kehittymistä.
Kun rxn loppuu, ppt suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja saostetaan uudelleen vesiliuoksesta Na2CO3. Tuote on hienoja kiteitä ja se sulaa 140-141 °C:ssa. o-Bromibentsoehappoa saadaan vastaavalla tavalla korvaamalla CuBr CuCl:llä.
2. o-klooribentsonitriili.
Valmistus A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Parhaat tulokset saadaan, kun vapaan hapon sijasta käytetään sinkkisuolaa. Tämä rxn ei sovellu amino-, nitro- ja oksyhapoille, mutta sitä voidaan käyttää bromi- ja klooribentsoehapoille.
Kuumaan liuokseen, jossa on 50 g NaOH:ta 40,0 ml:ssa vettä, lisätään 195 g o-klooribentsoehappoa. Neutraloidaan varovasti NH3:lla tai NaHCO3:lla ja lisätään kuumentamalla 105 g (~5 % ylimäärä) ZnSO4:ää 400 ml:aan vettä. Saostunut suola kuivataan pitkään 200 °C:ssa ja sekoitetaan tiiviisti 205 g Pb(SCN)2:n kanssa. Seos jauhetaan kahvilla ja kuivataan 120-140 °C:ssa pitkään, minkä jälkeen sitä kuumennetaan avotulella - seos sulaa ja kaasuja kehittyy.
Tislattu nitriili käsitellään NH4OH:lla, tislataan höyrytislauksella ja suolataan. Saanto 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn tapahtuu yleensä 30-60 minuutissa, mutta kuivauksen kesto tekee menetelmästä melko aikaa vievän.
Valmistus B.
Tämä ei vaadi pitkää kuivausta. Sulfamiinihappo on halpaa ja sitä voi hankkia ilman epäilyksiä.
o-Bromibentsonitriili.
50 g o-bromibentsamidia ja 35 g (25 g = teoria) sulfamiinihappoa (sulfamiinihappoa) sekoitetaan huolellisesti ja kuumennetaan Wurtz-kolvissa. Tislaus aloitetaan 250-255 °C:n lämpötilassa, joka päättyy 285-295 °C:n lämpötilassa (kestää noin 1,5-2 tuntia). Kerätty tuote uudelleen tislataan, saanto 36 g (80 % teoriasta). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Syklopentanoni.
100 g adipiinihappoa ja 10 g Ba(OH)2 sekoitetaan tiiviisti ja asetetaan kolviin, jossa on lämpömittari. Rxn kuumennetaan 280 °C:een, seos sulaa aluksi ja sitten tapahtuu tislaus, joka kestää noin 1-2 tuntia. Kuuma tisle kyllästetään NaCl:lla, yläkerros dekantoidaan ja tislataan, jolloin kerätään 128-130 °C:ssa kiehuva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä. Saanto: 51 g (89 % teoriasta).
Huomautukset.
Kun rxn loppuu, ppt suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja saostetaan uudelleen vesiliuoksesta Na2CO3. Tuote on hienoja kiteitä ja se sulaa 140-141 °C:ssa. o-Bromibentsoehappoa saadaan vastaavalla tavalla korvaamalla CuBr CuCl:llä.
2. o-klooribentsonitriili.
Valmistus A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Parhaat tulokset saadaan, kun vapaan hapon sijasta käytetään sinkkisuolaa. Tämä rxn ei sovellu amino-, nitro- ja oksyhapoille, mutta sitä voidaan käyttää bromi- ja klooribentsoehapoille.
Kuumaan liuokseen, jossa on 50 g NaOH:ta 40,0 ml:ssa vettä, lisätään 195 g o-klooribentsoehappoa. Neutraloidaan varovasti NH3:lla tai NaHCO3:lla ja lisätään kuumentamalla 105 g (~5 % ylimäärä) ZnSO4:ää 400 ml:aan vettä. Saostunut suola kuivataan pitkään 200 °C:ssa ja sekoitetaan tiiviisti 205 g Pb(SCN)2:n kanssa. Seos jauhetaan kahvilla ja kuivataan 120-140 °C:ssa pitkään, minkä jälkeen sitä kuumennetaan avotulella - seos sulaa ja kaasuja kehittyy.
Tislattu nitriili käsitellään NH4OH:lla, tislataan höyrytislauksella ja suolataan. Saanto 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn tapahtuu yleensä 30-60 minuutissa, mutta kuivauksen kesto tekee menetelmästä melko aikaa vievän.
Valmistus B.
Tämä ei vaadi pitkää kuivausta. Sulfamiinihappo on halpaa ja sitä voi hankkia ilman epäilyksiä.
o-Bromibentsonitriili.
50 g o-bromibentsamidia ja 35 g (25 g = teoria) sulfamiinihappoa (sulfamiinihappoa) sekoitetaan huolellisesti ja kuumennetaan Wurtz-kolvissa. Tislaus aloitetaan 250-255 °C:n lämpötilassa, joka päättyy 285-295 °C:n lämpötilassa (kestää noin 1,5-2 tuntia). Kerätty tuote uudelleen tislataan, saanto 36 g (80 % teoriasta). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Syklopentanoni.
100 g adipiinihappoa ja 10 g Ba(OH)2 sekoitetaan tiiviisti ja asetetaan kolviin, jossa on lämpömittari. Rxn kuumennetaan 280 °C:een, seos sulaa aluksi ja sitten tapahtuu tislaus, joka kestää noin 1-2 tuntia. Kuuma tisle kyllästetään NaCl:lla, yläkerros dekantoidaan ja tislataan, jolloin kerätään 128-130 °C:ssa kiehuva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä. Saanto: 51 g (89 % teoriasta).
Huomautukset.
- Ba(OH)2 voidaan korvata Ca(OH)2:lla ilman, että saanto juurikaan heikkenee.
- Jos käytetään valmiiksi valmistettua Ca- tai Ba-adipinaattia, lämpötilan säätö ei ole tarpeen.
4. Alumiini-isopropoksidi
Tehokkaalla refluksilauhduttimella varustettuun 250 ml:n RBF-astiaan lisätään 6 g Al-foliota, 70 ml (teoriassa 51 ml) abs. IPA (käytettiin kaupallista reagenssilaatuista IPA:ta ilman kuivausta) ja 0,1 g HgSO4. Seosta kuumennetaan. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C 7 mm Hg:ssa; mp 118 °C.
Kiehumisen alussa 0,5 ml CCl4:ää (VAROITUS! Erittäin myrkyllistä!) ja kuumennusta jatketaan, kunnes H2:n kehitys alkaa, jolloin se lopetetaan, joskus tarvitaan jopa jäähdytystä. Kun rxn on laantunut, kuumennusta jatketaan, kunnes Al on liuennut lähes kokonaan (5-7 tuntia). Saatu liuos käytetään välittömästi sellaisenaan seuraavassa valmistuksessa.
5. Syklopentanoli.
250 ml:n RBF:ään, joka on varustettu 15 cm:n Vigreux-kolonnilla ja tislauskondensaattorilla, lisätään 53 ml (50 g) syklopentanonia 50 ml:ssa IPA:ta ja edellisen valmisteen liuosta, joka sisältää noin 40 g Al-isopropoksidia. Rxn:ää kuumennetaan varovasti, jolloin asetoni, jossa on hieman vettä, tislautuu pois. Tislaus lopetetaan, kun höyryjen lämpötila nousee ~85 °C:een.
Kolvissa oleva ppt hajotetaan varovasti 50 % H2SO4:lla, kunnes se on hapanta ja kyllästetty NaCl:lla. Ylempi kerros dekantoidaan ja tislataan keräämällä 137-140 °C:ssa kiehuva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä. Saanto: 47 g (94 %).
6. Syklopentyylibromidi
Kolvissa sekoitetaan 47 ml (45 g) syklopentanolia ja 60 ml (90 g) 48-prosenttista aq. HBr:ää. Lisätään 10 g Na2SO4. Rxn:n annetaan olla 24 tuntia voimakkaasti sekoittaen. Tämän jälkeen se laimennetaan 200 ml:lla vettä ja alempi orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä kahdesti. Tislataan ja kerätään 137-138 °C:n välillä oleva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä. Saanto = 58 g (74 %).
7. Syklopentyylimagnesiumbromidi.
250 ml:n kolmikaulalliseen kolviin, joka on varustettu takaisinvirtauskondensaattorilla, lisäyssuppilolla ja inertin kaasun sisääntulolla, laitetaan 50 ml THF:ää (pidetty KOH:n päällä, ennen kuin rxn 150 ml:aa refluksoitiin 30 g CaO:n päällä 6 tunnin ajan ja tislattiin). Lisätään 9 g hienoa Mg-äännettä ja sen jälkeen jodikiteitä. Laite huuhdellaan argonilla ja jätetään varovainen kaasuvirta virtaamaan. Aloitetaan magneettisekoitus. Seos muuttuu välittömästi sameaksi MgI:stä. Lisäsuppilosta tiputetaan 55 g (40 ml) syklopentyylibromidia 100 ml:aan THF:ää niin, että liuos kiehuu tasaisesti. Rxn on yleensä ohi tunnissa, siihen liittyy valkoisen hyytelömäisen massan saostuminen, ja pohjalle jää ehkä hieman reagoimatonta Mg:tä tummanharmaana jauheena.
Eetterin sijasta käytetään mieluummin THF:ää, koska rxn etenee siinä paremmin ja nopeammin (THF on spesifisempi liuotin Grignardille), ja myös saanto on parempi. Lisäksi THF voidaan kuivata CaO:lla, kun taas eetterissä käytetään yleensä natriummetallia.
Huomautuksia Zn-orgaanisten aineiden mahdollisesta käytöstä.
Tehokkaalla refluksilauhduttimella varustettuun 250 ml:n RBF-astiaan lisätään 6 g Al-foliota, 70 ml (teoriassa 51 ml) abs. IPA (käytettiin kaupallista reagenssilaatuista IPA:ta ilman kuivausta) ja 0,1 g HgSO4. Seosta kuumennetaan. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C 7 mm Hg:ssa; mp 118 °C.
Kiehumisen alussa 0,5 ml CCl4:ää (VAROITUS! Erittäin myrkyllistä!) ja kuumennusta jatketaan, kunnes H2:n kehitys alkaa, jolloin se lopetetaan, joskus tarvitaan jopa jäähdytystä. Kun rxn on laantunut, kuumennusta jatketaan, kunnes Al on liuennut lähes kokonaan (5-7 tuntia). Saatu liuos käytetään välittömästi sellaisenaan seuraavassa valmistuksessa.
5. Syklopentanoli.
250 ml:n RBF:ään, joka on varustettu 15 cm:n Vigreux-kolonnilla ja tislauskondensaattorilla, lisätään 53 ml (50 g) syklopentanonia 50 ml:ssa IPA:ta ja edellisen valmisteen liuosta, joka sisältää noin 40 g Al-isopropoksidia. Rxn:ää kuumennetaan varovasti, jolloin asetoni, jossa on hieman vettä, tislautuu pois. Tislaus lopetetaan, kun höyryjen lämpötila nousee ~85 °C:een.
Kolvissa oleva ppt hajotetaan varovasti 50 % H2SO4:lla, kunnes se on hapanta ja kyllästetty NaCl:lla. Ylempi kerros dekantoidaan ja tislataan keräämällä 137-140 °C:ssa kiehuva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä. Saanto: 47 g (94 %).
6. Syklopentyylibromidi
Kolvissa sekoitetaan 47 ml (45 g) syklopentanolia ja 60 ml (90 g) 48-prosenttista aq. HBr:ää. Lisätään 10 g Na2SO4. Rxn:n annetaan olla 24 tuntia voimakkaasti sekoittaen. Tämän jälkeen se laimennetaan 200 ml:lla vettä ja alempi orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä kahdesti. Tislataan ja kerätään 137-138 °C:n välillä oleva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä. Saanto = 58 g (74 %).
7. Syklopentyylimagnesiumbromidi.
250 ml:n kolmikaulalliseen kolviin, joka on varustettu takaisinvirtauskondensaattorilla, lisäyssuppilolla ja inertin kaasun sisääntulolla, laitetaan 50 ml THF:ää (pidetty KOH:n päällä, ennen kuin rxn 150 ml:aa refluksoitiin 30 g CaO:n päällä 6 tunnin ajan ja tislattiin). Lisätään 9 g hienoa Mg-äännettä ja sen jälkeen jodikiteitä. Laite huuhdellaan argonilla ja jätetään varovainen kaasuvirta virtaamaan. Aloitetaan magneettisekoitus. Seos muuttuu välittömästi sameaksi MgI:stä. Lisäsuppilosta tiputetaan 55 g (40 ml) syklopentyylibromidia 100 ml:aan THF:ää niin, että liuos kiehuu tasaisesti. Rxn on yleensä ohi tunnissa, siihen liittyy valkoisen hyytelömäisen massan saostuminen, ja pohjalle jää ehkä hieman reagoimatonta Mg:tä tummanharmaana jauheena.
Eetterin sijasta käytetään mieluummin THF:ää, koska rxn etenee siinä paremmin ja nopeammin (THF on spesifisempi liuotin Grignardille), ja myös saanto on parempi. Lisäksi THF voidaan kuivata CaO:lla, kun taas eetterissä käytetään yleensä natriummetallia.
Huomautuksia Zn-orgaanisten aineiden mahdollisesta käytöstä.
- Nitriilit eivät ole huonoja elektrofiilejä, joten on mahdollista, että ZnR2-yhdisteiden pienemmästä reaktiivisuudesta huolimatta ne toimisivat tässä yhtä hyvin - varsinkin jos rxn-olosuhteet tehdään ankarammiksi (lempeä refluksi RT:n sijaan?).
- Se, mitä voidaan sanoa varmasti, on se, että rxn ZnR2:n kanssa sujuu hienosti, jos bentsonitriilin sijasta käytetään o-klooribentsoyylikloridia. Haloanhydridit ovat yleensä parhaita lajeja kytkennässä metalliorgaanisten aineiden kanssa.
- Bis-disyklopentyylisinkki valmistetaan kätevästi vastaavasta bromidista, eikä jodidia tarvitse valmistaa tässä tapauksessa. Ja o-klooribentsoyylikloridia voidaan valmistaa helposti o-klooribentsoehaposta (saatu vaiheessa 1) ja PCl5:stä tai jostakin vastaavasta."
8. o-kloorifenyylisyklopentyyliketoni.
Näin saatuun Grignard-liuokseen lisätään 48 g o-klooribentsonitriiliä ja seosta sekoitetaan 3 päivää RT:ssä. Sen jälkeen se kaadetaan jään/NH4Cl-seokseen, johon lisätään hieman konsentroitua NH3:a, ja annetaan sen olla huoneenlämmössä, kunnes kaikki jää sulaa. Ketonit kelluvat osittain, osittain laskeutuvat pohjalle. Se uutetaan bentseenillä. Saanto vaihtelee, mutta laskee harvoin alle 55 prosentin.
9. Alfa-bromi-(o-kloorifenyyli)-syklopentyyliketoni.
Liuotetaan 40 g ketonia 70 ml:aan CCl4:ää ja lisätään lumessa jäähdytettynä 48 g dioksaanidibromidia 50 ml:aan dioksaania sisältävään liuokseen ja sekoitetaan RT:ssä 30 min ajan. Sitten lisätään 30 ml vettä ja liuos pestään Na2CO3 aq:lla, kunnes se on neutraali. Tämä voi johtaa bromiketonin saostumiseen, joka jää CCl4:ään. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 47 g (85 %) bromiketonia.
10. 1-hydroksi-syklopentyyli-(o-kloorifenyyli)-N-metyyliketimiini
45 g edellä mainittua bromiketonia liuotetaan 50 ml:aan bentseeniä, lisätään siihen 50 ml trietyyliamiinia (HBr:n neutralointiin tarvitaan 17 g/23 ml, mutta käytetään 2x-ylimäärä). Liuos kyllästetään sitten 5 g:lla metyyliamiinia, joka saadaan tiputtamalla 15 g:n MeNH2-HCl:n kylläinen liuos 10 g:n NaOH:n päälle, kuivataan NaOH:lla. Rxn:n annetaan vaikuttaa 1 vuorokausi ja liuottimet poistetaan imutyhjiössä, jolloin saadaan 30 g (80 %) metyyliketimiinia.
11. Ketamiini
10 g metyyliketimiinia liuotetaan 100 ml:aan undekaania ja keitetään 195 °C:ssa 3-4 tuntia. Ketamiini uutetaan 20-prosenttisella HCl:llä. Hapan uute emäksistetään ja uutetaan DCM:llä. Liuotin poistetaan, jolloin tuote saadaan öljynä, joka kiteytyy nopeasti. Se voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen pentaani/eetteri tai heksaani/eetteri. Saanto on lähes kvantitatiivinen.
rxn - reaktio,
soln.- liuos,
bp - kiehumispiste,
mp - sulamispiste,
ppt - saostus.
Näin saatuun Grignard-liuokseen lisätään 48 g o-klooribentsonitriiliä ja seosta sekoitetaan 3 päivää RT:ssä. Sen jälkeen se kaadetaan jään/NH4Cl-seokseen, johon lisätään hieman konsentroitua NH3:a, ja annetaan sen olla huoneenlämmössä, kunnes kaikki jää sulaa. Ketonit kelluvat osittain, osittain laskeutuvat pohjalle. Se uutetaan bentseenillä. Saanto vaihtelee, mutta laskee harvoin alle 55 prosentin.
9. Alfa-bromi-(o-kloorifenyyli)-syklopentyyliketoni.
Liuotetaan 40 g ketonia 70 ml:aan CCl4:ää ja lisätään lumessa jäähdytettynä 48 g dioksaanidibromidia 50 ml:aan dioksaania sisältävään liuokseen ja sekoitetaan RT:ssä 30 min ajan. Sitten lisätään 30 ml vettä ja liuos pestään Na2CO3 aq:lla, kunnes se on neutraali. Tämä voi johtaa bromiketonin saostumiseen, joka jää CCl4:ään. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 47 g (85 %) bromiketonia.
10. 1-hydroksi-syklopentyyli-(o-kloorifenyyli)-N-metyyliketimiini
45 g edellä mainittua bromiketonia liuotetaan 50 ml:aan bentseeniä, lisätään siihen 50 ml trietyyliamiinia (HBr:n neutralointiin tarvitaan 17 g/23 ml, mutta käytetään 2x-ylimäärä). Liuos kyllästetään sitten 5 g:lla metyyliamiinia, joka saadaan tiputtamalla 15 g:n MeNH2-HCl:n kylläinen liuos 10 g:n NaOH:n päälle, kuivataan NaOH:lla. Rxn:n annetaan vaikuttaa 1 vuorokausi ja liuottimet poistetaan imutyhjiössä, jolloin saadaan 30 g (80 %) metyyliketimiinia.
11. Ketamiini
10 g metyyliketimiinia liuotetaan 100 ml:aan undekaania ja keitetään 195 °C:ssa 3-4 tuntia. Ketamiini uutetaan 20-prosenttisella HCl:llä. Hapan uute emäksistetään ja uutetaan DCM:llä. Liuotin poistetaan, jolloin tuote saadaan öljynä, joka kiteytyy nopeasti. Se voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen pentaani/eetteri tai heksaani/eetteri. Saanto on lähes kvantitatiivinen.
rxn - reaktio,
soln.- liuos,
bp - kiehumispiste,
mp - sulamispiste,
ppt - saostus.
Last edited:
Kiitos!
