JWH-018 (naftaleeni-1-yyli(1-pentyyli-1H-indoli-3-yyli)metanoni)- on synteettinen kannabinoidi naftalenoidiluokasta, joka on CB1-reseptorien täysi agonisti ja CB2-reseptorien osittainen agonisti. Sillä on samanlainen vaikutusmekanismi kuin THC:llä, mutta se eroaa tietyiltä osin, jotka mainitaan jäljempänä. Tämän yhdisteen toiminta jäljittelee endokannabinoidien vaikutuksia, joita kehossa tuotetaan luonnollisesti. Se jäljittelee esimerkiksi biologisesti aktiivisia 2-AG:tä ja АЕА:ta, jotka muuttavat hermosignaalien siirtoa. Tämä on sen anesteettisen vaikutuksen taustalla. Yhdistettä löytyy seuraavista seoksista: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" ja "Wasted". Joskus yhdistettä kutsutaan nimellä AM-678. Se on yksi ensimmäisistä aminoalkaloideista, joita löydettiin K2-tuotteista ja jotka takavarikoitiin Yhdysvalloissa. 1-Pentyyli-3-(1-naftoyyli)indoli on DEA:n luettelossa I mainittu valvottava aine. Tämän yhdisteen syntetisoi vuonna 1995 John W. Huffman (JWH-nimi tulee hänen nimikirjaimistaan). Hän oli orgaanisen kemian professori Clemsonin yliopistossa, joka työskenteli kollegoidensa kanssa 470 THC:n analogin ja metaboliitin synteesiprosessin parissa tutkiakseen sen vuorovaikutusta aivojen kannabinoidireseptorien kanssa. Huffman tuntee JWH-018:n hyvin. "Valmistimme sitä vuonna 1995", hän sanoo. "Minulla oli opiskelija, joka työskenteli erittäin pätevän postdocin valvonnassa, ja tämä oli vain yksi niistä asioista, joita teimme." Heidän tutkimuksensa julkaistiin vuonna 1998 Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics -lehdessä (1998, 285, 995). Joulukuussa 2008 Huffman sai sähköpostiviestin, joka paljasti, miten puhtaasti tieteellistä tutkimusta voidaan käyttää väärin. Saksalaisen bloggaajan lähettämässä sähköpostiviestissä varoitettiin Huffmania JWN-018:n esiintymisestä ainesosana parissa yrttiseoksessa, joita myydään internetin kautta laillisena vaihtoehtona marihuanalle. Huffman pitää syynä JWH-018:n suosioon kaikkien muiden sarjan yhdisteiden joukossa sitä, että "sitä on helppo valmistaa ja sillä on voimakkaat vaikutukset." Muut yhdisteet, joita on kaikissa näissä yrttituotteissa, ovat hänen mukaansa tehokkaampia kuin JWH-018. Yksi niistä on esimerkiksi HU-210. Se on yhdiste, jonka nimi on 1-dimetyyligeptyyli-11-hydroksi-∆-8-tetrahydrokannabinoli ja jonka syntetisoivat ensimmäisenä Jerusalemin heprealaisen yliopiston tutkijat. JWH-018:n molekyylikaava on C24H23NO, molekyylipaino 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Se on hajuton, ja sen koostumus on jauhemainen ja väriltään valkoinen. Se on vesiliukoinen 4,31X10-3 mg/l 25 °C:ssa, 4,08X10-10 mm Hg 25 °C:ssa. Sen sulamispiste on 54-60 °C. Aineen katsotaan olevan suhteellisen inertti, koska se on korvattu C-3-asemassa nafteenisella motiivilla ja koska aromaattinen indolijärjestelmä ei vaikuta merkittävästi aktiivisuuteen. Analyyttiset laboratorion tunnistusmenetelmät on kehitetty, jotta voidaan tutkia herkkää ja spesifistä menetelmää JWH-018:n, JWH-073:n ja JWH-250:n kvantitatiiviseen määritykseen ja JWH-019:n kvalitatiiviseen tunnistamiseen kokoverestä. Kaikkien kvantitatiivisten analyyttien lineaarinen alue on 0,1-20 mikrogrammaa/l.
Farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka.
JWH-018 metaboloituu CYP450-entsyymien avulla. Käyttämällä ihmisen maksan mikrosomaalisia entsyymejä ja ihmisen rekombinanttiproteiinia, aineen hapettumisen pääentsyymit määritettiin olevan CYP2C9 ja CYP1A2. Samaan aikaan CYP2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4:n osuus aineenvaihdunnassa on suhteellisen pieni. Tärkeimmät metaboliitit ovat JWH-018 N-(3-OH-pentyyli), JWH-018 N-(4-OH-pentyyli), JWH-018 N-(5-OH-pentyyli), JWH-018 pentaanihappo, JWH-018 (5-OH-indoli), JWH-018 (6-OH-indoli), JWH-073 N-(3-OH-butyyli), JWH-073 N-(4-OH-butyyli), JWH-073 butaanihappo ja JWH-073 (6-OH-indoli). Inkuboinnin aikana HLM:ssä tunnistetaan seuraavat aineenvaihduntatuotteet: JWH-018 N-(4-OH-pentyyli) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyyli) (18 %), JWH-018 (6-OH-indoli) (36 %) ja JWH-018 (5-OH-indoli) (19 %) JWH-018 N-(4-OH-pentyyli) ja JWH-018 N-(5-OH-pentyyli) -reaktiot noudattavat Michaelis-Mentenin kinetiikkaa. Lisäksi (3-(3-(3-(1-(1-naftoyyli)-1H-indoli-1-yyli)propaanihappoa voidaan käyttää biomarkkerina. Lähes kaikki metaboliitit erittyvät virtsaan glukuronidien muodossa UDP-glukuronosyltranseferaasin (pääasiassa maksan UGT1A1, UGT1A9 ja UGT2B7) avulla. JWH-018:n oksidatiivisen metabolian seurauksena muodostuu joitakin metaboliitteja, jotka säilyttävät biologisen aktiivisuuden CBR:n suhteen, mukaan lukien JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) ja JWH-018 (u-1)-OH(R). Näiden entsyymien geneettiset polymorfismit liittyvät tiettyyn toksisuusasteeseen ja haittavaikutusten riskiin. Kahta varianttia pidetään yleisimpinä fenotyyppeinä, ja ne ovat CYP2C9*2 (kysteiini korvaa arginiinin jäännöksessä 144) ja CYP2C9*3 (leusiini korvaa isoleusiinin jäännöksessä 359). Molemmat vähentävät entsyymiaktiivisuutta. On mahdollista, että henkilöt, jotka kantavat tämän sytokromihaplotyypin tällaisia variantteja, ovat alttiimpia JWH-018:n myrkyllisyydelle kuin henkilöt, joilla on muita genotyyppejä. Geneettinen vaihtelu CYP2C9:n kataboloimassa hapetusmetaboliassa voi siis olla syynä JWH-018:n käyttäjillä havaittuihin toksisiin vaikutuksiin.
Monohydroksyloituneet metaboliitit sitoutuvat CB2r:ään Ki:llä 23 nM:stä (suuri affiniteetti М1:een) 115 nM:iin (keskimääräinen affiniteetti М2:een). Näiden yhdisteiden СВ2r-affiniteetin järjestys on seuraava: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018:n monohydroksyloidut metaboliitit toimivat CB2R:ien osittaisina ja täysinä agonisteina G-proteiinien aktivoitumisen kautta CHO-hCB2-kalvoilla. JWH-018-metaboliittien AC-aktiivisuuden eston enimmäistehokkuus vaihtelee. Verrattuna CB1r/CB2r:n täyteen agonistiin CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %), kaikki aineen metaboliitit, lukuun ottamatta М1-, М2- ja М5-metaboliitteja, aiheuttavat siis saman verran AC-aktiivisuuden estoa. Metaboliitti JWH-018 (u)-OH:n Vmax-arvo on kaksi kertaa korkeampi CYP2C9*2-variantilla kuin entsyymi WT:llä (101,9 ± 3,24 ja 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), kun taas Vmax-arvo CYP2C9*3-variantilla on huomattavasti alhaisempi - 6,02 ± 0,31. Sama suuntaus on havaittavissa metaboliittien JWH-018 (u-1)-OH(S) ja (R) osalta, joten S-muodon Vmax-arvot ovat 14,61 pmol/min/nmol CYP2C9*1:lle, 26,62 CYP2C9*2:lle ja 2,75 CYP2C9*3:lle. Metaboliitti JWH-018 (u)-OH:n Km-arvot CYP2C9*1-varianttia varten ovat kaksi kertaa korkeammat kuin toisen variantin (0,90 vs. 0,21 nM). On mielenkiintoista huomata, että glukuronihapon omegahydroksyylimetaboliitti säilyttää affiniteetin CB1-reseptoreihin, mutta toimii neutraalina agonistina. Tämä konjugaatti voidaan havaita pääasiassa virtsasta. THC:tä kroonisesti käyttävillä ihmisillä on havaittu toleranssia ja ristisietoisuutta. Se voi johtua desensitisaatiosta ja СВ1-reseptorien alasäätelystä. Ihmisen syljessä olevien metaboliittien tutkimuksessa pitoisuus-aikakäyrille on ominaista, että enimmäispitoisuudet ovat 2-2036 ng/ml, jotka havaitaan ensimmäisessä näytteessä inhalaation jälkeen, minkä jälkeen pitoisuus laskee hyvin jyrkästi ja muuttuu eksponentiaaliseksi eliminaatiovaiheeksi jopa kaksi tuntia inhalaation jälkeen. Eliminaatioprosessissa, jonka mediaani puoliintumisaika on 1,69 tuntia, käyrä laskee arvoihin LLOQ 0,025 ng/ml kuudessa tunnissa.
JWH-018:lla on suhteellisen korkea sitoutumisaffiniteetti kannabinoidireseptoreihin arvoilla IC50 9,0 nM - ensimmäiselle tyypille, 2,94 - toiselle kannabinoidireseptorityypille verrattuna THC:n arvoihin 40,7 ja 36,4 nM (vastaavasti 1. ja 2. reseptorityypille). Biologisten vaikutusten osalta yhdiste osoitti in vitro -analyysin aikana [35S]guanosiini-5'-O-(3-tio-)-trifosfaatin sitoutumisen osalta agonistisia ominaisuuksia. JWH-018 aiheuttaa cAMP:n kertymisen estymisen solulinjoissa, jotka ilmentävät CB1-reseptoreita ja joita forskoliini stimuloi ЕС50 14,7:llä ja suurin esto 79 prosentilla. Sen arvo soluissa on EC50 5,31±0,4 nM. Näiden tietojen ja kliinisten havaintojen perusteella voidaan olettaa, että JWH-018:lla on CB-1-agonistille tyypillisiä vaikutuksia, mukaan lukien sedaatio, kognitiivinen toimintahäiriö, takykardia, posturaalinen hypotensio, suun kuivuminen, ataksia, immunosuppressio ja psykotrooppiset vaikutukset. Merkittävä ero THC:hen on aktiivisten metaboliittien muodostuminen, jotka säilyttävät affiniteetin CB1-reseptoriin pitkään, kuten paremmuusjärjestys kertoo: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyyli) > JWH-018 N-(5- OH-pentyyli) > JWH-018 (5-OH-indoli) = THC = JWH-018 (6-OH-indoli) = JWH-018 N-(5-OH-pentyyli) > JWH-073 N-(4-OH-butyyli)>JWH-018 pentaanihappo. Lisäksi seuraavat metaboliitit sitoutuvat täysin agonistisesti CB1:een: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indoli), JWH-018 (6-OH-indoli) sekä JWH-018 N-(5-OH-pentyyli)- sitoutumismäärityksissä [35S]GTPγS-sitoutumismäärityksissä ja osittainen agonistinen aktiivisuus JWH-073 (6-OH-indoli) ja JWH-073 N-(4-OH-butyyli) osalta. Glukuronidoitu metaboliitti JWH-018 - (5-OH-pentyyli) säilyttää affiniteetin СВ1-reseptoriin (Ki: 922 nM), mutta tähän mennessä ei kuitenkaan ole objektiivisia kokeellisia tietoja, jotka osoittaisivat, pystyykö tämä metaboliitti estämään farmakologisia vaikutuksia in vivo. Samoin kuin CB1-reseptorin affiniteetin säilyttäminen, metaboliitit JWH-018 sitoutuvat myös СВ2-reseptoriin sitoutumisaffiniteetin suhteellisessa järjestyksessä -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyyli) > JWH-018 N-(5-OH-pentyyli) > JWH-018 (6- OH-indoli) > JWH-018 N-(4-OH-pentyyli) > JWH-073 N-(4-OH-butyyli) > JWH-073 (6- OH-indoli) >> JWH-018 pentaanihappo ja JWH-073 butaanihappo.
[35S]GTPγS:n sitoutumisanalyysin ja sisäisen aktiivisuuden mittaamiseksi tehtävän adenylaattisyklaasin analyysin avulla osoitetaan, että JWH-018:lla on täysi agonistinen aktiivisuus СВ2-reseptoreihin. Näin ollen vastaavan adenyyliaktiivisuuden saavuttamiseksi on oltava mukana pienempi määrä reseptoreita. Koska CB2-reseptorit ilmentyvät pääasiassa erityyppisissä immuunisoluissa, aineen saanti voi moduloida immuunitoimintaa, mikä aiheuttaa immuniteetin tukahduttamista. Tutkimukset JWH-018:n vaikutuksista 12-O-tetradecanoylphorbol-13-asetaatin (TPA) aiheuttamaan tulehdukseen ja karsinogeneesiin ovat osoittaneet, että JWH-018:lla on indometasiiniin verrattuna tulehdusta ehkäisevä vaikutus. Lisäksi JWH-018 estää TРА:n vaikutuksesta aiheutuvien kasvainten kehittymistä hiiren ihon karsinogeneesimallissa. Atwoodin tutkimuksissa JWH-018:n vaikutuksesta glutamatergiseen neurotransmissioon viljellyissä autaptisissa hippokampuksen neuroneissa ja ERK1/2 mitogeeni aktivoituneen proteiinikinaasin (MAPK) aktivoitumiseen sekä CB1-reseptorin internalisaatioon paljastui, että JWH-018 estää eksitatorisia postsynaptisia potentiaaleja pitoisuudesta ja CB1-reseptorista riippuen (IC50=14,9 nM). Se lisäsi myös MARK: n fosforylaatiota ja aiheutti reseptorien nopean internalisaation, mikä osoittaa, että JWH-018: n tyypilliset vaikutukset liittyvät CB1-reseptorin aktivointiin.
Romingerin raporteissa kuvataan dopamiini-D2/3-reseptorien lyhytaikaisia muutoksia (JWH-018:n aiheuttaman akuutin toksisuuden aikana). Se osoittaa, että JWH-018:n käyttö aiheuttaa voimakkaita muutoksia dopaminergisessä järjestelmässä ja edellyttää toksisuuden yhteydessä farmakologisia lisätoimenpiteitä hoidon korjaamiseksi. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa, jotka tehtiin 200 mg:n yrttiseoksen, joka sisälsi 3,6 % JWH-018:aa, savun inhaloinnin jälkeen, havaittiin seuraavat oireet: hypotermia (se oli huomattavasti voimakkaampaa verrattuna saman THC-annoksen aiheuttamaan hypotermiaan), eläimillä havaittiin myös hypomotorista aktiivisuutta, antinociceptiota, katalepsiota, ptoosia, hyperreflektiivisiä reaktioita ja Straubin häntää. Joshua S. Elmoren kokeiden tietojen mukaan JWH-018 aiheuttaa СВ1-reseptorin tiheyden vähenemistä ja desensitisaatiota, mikä viittaa suureen toleranssipotentiaaliin. Myös 5-HT1A-reseptorien herkkyys lisääntyi eikä 5-HT2A-reseptorien herkkyydessä tapahtunut merkittäviä muutoksia. Tuoreessa tutkimuksessa JWH-018:n vaikutuksesta myrkytykseen aineen keskisuuren annoksen (noin 5,39 mg) vuoksi on ilmennyt seuraavia sivuvaikutuksia: vatsakipu, pahoinvointi, päänsärky, väsymys, vainoharhaisuus sekä depersonalisaatio, derealisaatio, lievä muistinmenetys, lisääntynyt dissosiaatio. Kukin kokeeseen osallistuneista koki kohtalaisia tai lieviä vaikutuksia, jotka olivat samanlaisia kuin THC:n vaikutukset, mutta joilla oli voimakkaampi tietoisuuden muutos ja ei-toivotut vaikutukset. Huippupitoisuus oli 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45), ja se saavutettiin 5 minuutin kuluttua antamisesta. Vaikka tilastollisia arviointeja tarvitaan luotettavien johtopäätösten tekemiseksi JWH-018:n ja THC:n välisestä suorasta vertailusta, nämä tiedot viittaavat siihen, että JWH-018:n jälkeiset dissosiatiiviset vaikutukset ovat selvempiä. Synteettiset kannabinoidit aiheuttavat voimakkaampia ja yleisempiä psykoottisia vaikutuksia, koska ne ovat voimakkaita ja täydellisiä CB1-agonisteja. THC sen sijaan on osittainen agonisti. Tällä hetkellä tutkittavan SC:n, JWH-018:n, affiniteetti CB1-reseptoriin on viisi kertaa suurempi kuin luonnon kannabiksen THC:n. Siksi ei ole yllätys, että sen psykotomimeettiset vaikutukset ovat voimakkaampia kuin luonnollisen kannabiksen. Psykotomimeettiset oireet ovat erityisen huolestuttavia henkilöille, joilla on riski sairastua psykoosiin. Uchiyaman tutkimuksen tuloksena JWH-018 lisäsi EEG:n tehoa lähes nelinkertaisesti, mutta vähensi sen parametrien aktiivisuutta. Annoksella 10 mg/kg rotat kuolivat. Kollerin tutkimuksissa ei havaittu akuuttia genotoksisuutta eikä estrogeenistä aktiivisuutta pieninä annoksina. JWH-018:n antiestrogeeniset ominaisuudet olivat kuitenkin noin 10 kertaa voimakkaammat kuin THC:n. JWH-018 osoittaa sytotoksisuutta suurimmalla pitoisuudella (100 μM) MCF-7- ja TR146-soluissa. Tomiyama ja Funada havaitsivat tutkimuksissaan JWH-018:n sytotoksisuutta etuaivojen primaarisissa hermosoluissa, joka riippui pitoisuudesta. Metaboliitti N-3-hydroksypentyyli aineenvaihdunnan ensimmäisessä vaiheessa oli myrkyllinen ihmisen alkion munuais- (HEK283T) ja ihmisen neuroblastooma- (SH-SY5Y) solulinjoille, toisin kuin JWH-018:lla, jolla ei ollut tällaista sytotoksisuutta. Julkaistujen tietojen mukaan JWH-018:n pitoisuus post mortem -veressä oli 5-150 ng/ml. Yigit Sezerin tutkimuksissa osoitettiin, että JWH-018 aiheuttaa todistetusti genotoksisuutta ja neurotoksisuutta, joka johtuu pääasiassa oksidatiivisesta stressistä. Ren-shi Li:n tutkimuksissa havaittiin merkittävää kasvua AEA- ja 2-АG-tasoissa hiirten hippokampuksessa, joille annettiin 1 mg/kg JWH-018:a, verrattuna kontrolliryhmiin. Tämä nousu estettiin antamalla АМ-261:tä, СВ1-reseptorin antagonistia. Endokannabinoiditasojen nousu oli seurausta hydrolaasien (FAAH ja MAGL) masennuksesta. Lisäksi kognitiivisten toimintojen heikkeneminen osoitettiin synaptisen siirtymisen ja muiden muistia säätelevien mekanismien estämisellä. JWH-018 häiritsi BDNF:n ilmentymistä, joka on tärkeä eksitatorisen ja inhiboivan synaptisen siirtymisen modulaattori, joka on välttämätön välitetyille solutapahtumille, mukaan lukien neuronien erilaistuminen ja kasvu.
Kliiniset vaikutukset, annokset ja käyttötavat.
Toivottuja positiivisia vaikutuksia ovat mm: Pienillä annoksilla - stimuloiva vaikutus, keskisuurilla ja suurilla annoksilla - voimakas sedaatio ja lihasheikkous; mielialan paraneminen, käsitteellinen ajattelu - pienillä annoksilla; anestesia vaikutus ilmenee keskisuurilla annoksilla ja suuremmilla annoksilla, on mahdollisuus miellyttäviin tuntoaistimuksiin, mutta annoksen suurentuessa on antinociception, joka ilmenee pinta-alan tuntoaistiherkkyyden vähenemisenä; ruokahalun lisääntyminen on vähäisempää verrattuna THC:n vaikutuksiin; "Muutokset koetussa painovoimassa"; erilaisten illuusioiden esiintyminen, joita kuvataan värien muutoksella, "värien leikillä", "staattisten esineiden geometrian muutoksilla", dynaamisten esineiden kiihtyvyydellä tai hidastuvuudella, visuaalisen terävyyden ja kirkkauden heikkenemisellä, auditiivisten hallusinaatioiden esiintymisellä, kuvien vääristymisellä. JWH-018:n ei-toivottuja haittavaikutuksia ovat mm. seuraavat: motoristen taitojen, koordinaation ja orientaation heikkeneminen ajassa ja tilassa annoksesta riippuen; kouristuskynnyksen nousu kouristusoireyhtymän puhkeamisen myötä, ja vaikutus on annoksesta riippuvainen; sydämen sykkeen nousu, verenpaineen nousu pienillä tai keskisuurilla annoksilla, paradoksaalinen verenpaineen lasku suurilla ja erittäin suurilla annoksilla aina romahdukseen ja ortostaattiseen hypotensioon asti, johon liittyy tajunnan menetys ja sydämen rytmihäiriöitä; voimakkaat hallusinaatiot erittäin suurilla annoksilla, joihin liittyy tajunnan heikkeneminen aina syvään tainnutukseen asti; ahdistuneisuus ja vainoharhaisuus kehittyvät yleensä jo pienilläkin annoksilla riippuen henkilön psykotyypistä, vastaavien reseptorien tiheydestä, toleranssin esiintymisestä ja muista pääasiassa molekyylitekijöistä; paniikkikohtauksia esiintyy jo pienilläkin annoksilla, mutta suurilla annoksilla paniikkikohtauksia ei esiinny tajunnan heikkenemisen ja kognitiivisten mallien siirtymisen vuoksi muihin keskushermoston paikkoihin; ohimenevän depersonalisaatio/derealisaatio-oireyhtymän esiintyminen; voimakkaat hallusinaatiot suurilla annoksilla.
Sitä ei suositella vahvasti käytettäväksi henkilöille, joilla on mielenterveyshäiriöitä. Mitä tulee riippuvuuspotentiaaliin, henkistä riippuvuutta tästä aineesta esiintyy vain pitkäaikaisessa moninkertaisessa käytössä. On olemassa tietoja vieroitusoireyhtymän esiintymisriskistä, jolle on ominaista lähinnä mielialataustan häiriö, raajojen vapina, ahdistuneisuus, subdepressiivinen tila, spontaani sykkeen nousu ja paniikkikohtaukset. Edellä mainitut oireet tasoittuvat 2-3 kuukauden kuluessa pidättäytymisestä ilman farmakologista hoitoa. Yleensä tätä ainetta annetaan tupakointiseoksilla. Ottaen huomioon, että aineen annosta on mahdotonta tunnistaa useissa kasvimateriaaleissa ilman erityistä laboratoriotestiä, on suositeltavaa aloittaa vähimmäisannoksilla. Aloitusannos, joka liittyy vaikutusten alkamiseen, on 20-40 μg/kg, keskisuuri annos vaihtelee välillä 40-80 μg/kg, suuri ja erittäin suuri annos vaihtelee välillä 80-120 μg/kg, kun otetaan huomioon suuri haittavaikutusten riski (mukaan lukien kuolemaan johtava lopputulos), kehon fyysisen ja psyykkisen tilan hallinnan menettäminen, suurten annosten käyttämistä ei kategorisesti suositella. Inhalaationa annettuna vaikutukset ilmenevät 5-10 minuutin kuluttua ja niiden kesto on 1-3 tuntia. Annoksesta riippuen jälkivaikutukset voivat kestää jopa 10 tuntia. Suun kautta annettuna (esim. gelatiinikapselien avulla) vaikutusten alkamisaika vaihtelee 10-30 minuutista, ne voivat kestää pitkään (noin 5 tuntia) monista tekijöistä ja aineenvaihdunnasta riippuen. Vaarallisimmat lääkeyhdistelmät, jotka voivat aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia tai peruuttamattomia fyysisiä/henkisiä vaurioita: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamiinit, kokaiini, AMT, DMT, DOx, LSD, meskaliini, sienet, 25-x-NBOMe. Uusimpien tutkimusten mukaan toleranssia ei kehity JWH-018:n kertakäytössä. Pitkäaikaisessa käytössä (yli 3 kuukautta ja vähintään 2 kertaa viikossa) kehittyy lievää toleranssia, joten annoksen lisääminen enintään 5-10 % alkuperäisestä annoksesta on tarpeen vastaavien kliinisten vaikutusten saamiseksi.
Farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka.
JWH-018 metaboloituu CYP450-entsyymien avulla. Käyttämällä ihmisen maksan mikrosomaalisia entsyymejä ja ihmisen rekombinanttiproteiinia, aineen hapettumisen pääentsyymit määritettiin olevan CYP2C9 ja CYP1A2. Samaan aikaan CYP2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4:n osuus aineenvaihdunnassa on suhteellisen pieni. Tärkeimmät metaboliitit ovat JWH-018 N-(3-OH-pentyyli), JWH-018 N-(4-OH-pentyyli), JWH-018 N-(5-OH-pentyyli), JWH-018 pentaanihappo, JWH-018 (5-OH-indoli), JWH-018 (6-OH-indoli), JWH-073 N-(3-OH-butyyli), JWH-073 N-(4-OH-butyyli), JWH-073 butaanihappo ja JWH-073 (6-OH-indoli). Inkuboinnin aikana HLM:ssä tunnistetaan seuraavat aineenvaihduntatuotteet: JWH-018 N-(4-OH-pentyyli) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyyli) (18 %), JWH-018 (6-OH-indoli) (36 %) ja JWH-018 (5-OH-indoli) (19 %) JWH-018 N-(4-OH-pentyyli) ja JWH-018 N-(5-OH-pentyyli) -reaktiot noudattavat Michaelis-Mentenin kinetiikkaa. Lisäksi (3-(3-(3-(1-(1-naftoyyli)-1H-indoli-1-yyli)propaanihappoa voidaan käyttää biomarkkerina. Lähes kaikki metaboliitit erittyvät virtsaan glukuronidien muodossa UDP-glukuronosyltranseferaasin (pääasiassa maksan UGT1A1, UGT1A9 ja UGT2B7) avulla. JWH-018:n oksidatiivisen metabolian seurauksena muodostuu joitakin metaboliitteja, jotka säilyttävät biologisen aktiivisuuden CBR:n suhteen, mukaan lukien JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) ja JWH-018 (u-1)-OH(R). Näiden entsyymien geneettiset polymorfismit liittyvät tiettyyn toksisuusasteeseen ja haittavaikutusten riskiin. Kahta varianttia pidetään yleisimpinä fenotyyppeinä, ja ne ovat CYP2C9*2 (kysteiini korvaa arginiinin jäännöksessä 144) ja CYP2C9*3 (leusiini korvaa isoleusiinin jäännöksessä 359). Molemmat vähentävät entsyymiaktiivisuutta. On mahdollista, että henkilöt, jotka kantavat tämän sytokromihaplotyypin tällaisia variantteja, ovat alttiimpia JWH-018:n myrkyllisyydelle kuin henkilöt, joilla on muita genotyyppejä. Geneettinen vaihtelu CYP2C9:n kataboloimassa hapetusmetaboliassa voi siis olla syynä JWH-018:n käyttäjillä havaittuihin toksisiin vaikutuksiin.
Monohydroksyloituneet metaboliitit sitoutuvat CB2r:ään Ki:llä 23 nM:stä (suuri affiniteetti М1:een) 115 nM:iin (keskimääräinen affiniteetti М2:een). Näiden yhdisteiden СВ2r-affiniteetin järjestys on seuraava: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018:n monohydroksyloidut metaboliitit toimivat CB2R:ien osittaisina ja täysinä agonisteina G-proteiinien aktivoitumisen kautta CHO-hCB2-kalvoilla. JWH-018-metaboliittien AC-aktiivisuuden eston enimmäistehokkuus vaihtelee. Verrattuna CB1r/CB2r:n täyteen agonistiin CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %), kaikki aineen metaboliitit, lukuun ottamatta М1-, М2- ja М5-metaboliitteja, aiheuttavat siis saman verran AC-aktiivisuuden estoa. Metaboliitti JWH-018 (u)-OH:n Vmax-arvo on kaksi kertaa korkeampi CYP2C9*2-variantilla kuin entsyymi WT:llä (101,9 ± 3,24 ja 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), kun taas Vmax-arvo CYP2C9*3-variantilla on huomattavasti alhaisempi - 6,02 ± 0,31. Sama suuntaus on havaittavissa metaboliittien JWH-018 (u-1)-OH(S) ja (R) osalta, joten S-muodon Vmax-arvot ovat 14,61 pmol/min/nmol CYP2C9*1:lle, 26,62 CYP2C9*2:lle ja 2,75 CYP2C9*3:lle. Metaboliitti JWH-018 (u)-OH:n Km-arvot CYP2C9*1-varianttia varten ovat kaksi kertaa korkeammat kuin toisen variantin (0,90 vs. 0,21 nM). On mielenkiintoista huomata, että glukuronihapon omegahydroksyylimetaboliitti säilyttää affiniteetin CB1-reseptoreihin, mutta toimii neutraalina agonistina. Tämä konjugaatti voidaan havaita pääasiassa virtsasta. THC:tä kroonisesti käyttävillä ihmisillä on havaittu toleranssia ja ristisietoisuutta. Se voi johtua desensitisaatiosta ja СВ1-reseptorien alasäätelystä. Ihmisen syljessä olevien metaboliittien tutkimuksessa pitoisuus-aikakäyrille on ominaista, että enimmäispitoisuudet ovat 2-2036 ng/ml, jotka havaitaan ensimmäisessä näytteessä inhalaation jälkeen, minkä jälkeen pitoisuus laskee hyvin jyrkästi ja muuttuu eksponentiaaliseksi eliminaatiovaiheeksi jopa kaksi tuntia inhalaation jälkeen. Eliminaatioprosessissa, jonka mediaani puoliintumisaika on 1,69 tuntia, käyrä laskee arvoihin LLOQ 0,025 ng/ml kuudessa tunnissa.
JWH-018:lla on suhteellisen korkea sitoutumisaffiniteetti kannabinoidireseptoreihin arvoilla IC50 9,0 nM - ensimmäiselle tyypille, 2,94 - toiselle kannabinoidireseptorityypille verrattuna THC:n arvoihin 40,7 ja 36,4 nM (vastaavasti 1. ja 2. reseptorityypille). Biologisten vaikutusten osalta yhdiste osoitti in vitro -analyysin aikana [35S]guanosiini-5'-O-(3-tio-)-trifosfaatin sitoutumisen osalta agonistisia ominaisuuksia. JWH-018 aiheuttaa cAMP:n kertymisen estymisen solulinjoissa, jotka ilmentävät CB1-reseptoreita ja joita forskoliini stimuloi ЕС50 14,7:llä ja suurin esto 79 prosentilla. Sen arvo soluissa on EC50 5,31±0,4 nM. Näiden tietojen ja kliinisten havaintojen perusteella voidaan olettaa, että JWH-018:lla on CB-1-agonistille tyypillisiä vaikutuksia, mukaan lukien sedaatio, kognitiivinen toimintahäiriö, takykardia, posturaalinen hypotensio, suun kuivuminen, ataksia, immunosuppressio ja psykotrooppiset vaikutukset. Merkittävä ero THC:hen on aktiivisten metaboliittien muodostuminen, jotka säilyttävät affiniteetin CB1-reseptoriin pitkään, kuten paremmuusjärjestys kertoo: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyyli) > JWH-018 N-(5- OH-pentyyli) > JWH-018 (5-OH-indoli) = THC = JWH-018 (6-OH-indoli) = JWH-018 N-(5-OH-pentyyli) > JWH-073 N-(4-OH-butyyli)>JWH-018 pentaanihappo. Lisäksi seuraavat metaboliitit sitoutuvat täysin agonistisesti CB1:een: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indoli), JWH-018 (6-OH-indoli) sekä JWH-018 N-(5-OH-pentyyli)- sitoutumismäärityksissä [35S]GTPγS-sitoutumismäärityksissä ja osittainen agonistinen aktiivisuus JWH-073 (6-OH-indoli) ja JWH-073 N-(4-OH-butyyli) osalta. Glukuronidoitu metaboliitti JWH-018 - (5-OH-pentyyli) säilyttää affiniteetin СВ1-reseptoriin (Ki: 922 nM), mutta tähän mennessä ei kuitenkaan ole objektiivisia kokeellisia tietoja, jotka osoittaisivat, pystyykö tämä metaboliitti estämään farmakologisia vaikutuksia in vivo. Samoin kuin CB1-reseptorin affiniteetin säilyttäminen, metaboliitit JWH-018 sitoutuvat myös СВ2-reseptoriin sitoutumisaffiniteetin suhteellisessa järjestyksessä -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyyli) > JWH-018 N-(5-OH-pentyyli) > JWH-018 (6- OH-indoli) > JWH-018 N-(4-OH-pentyyli) > JWH-073 N-(4-OH-butyyli) > JWH-073 (6- OH-indoli) >> JWH-018 pentaanihappo ja JWH-073 butaanihappo.
[35S]GTPγS:n sitoutumisanalyysin ja sisäisen aktiivisuuden mittaamiseksi tehtävän adenylaattisyklaasin analyysin avulla osoitetaan, että JWH-018:lla on täysi agonistinen aktiivisuus СВ2-reseptoreihin. Näin ollen vastaavan adenyyliaktiivisuuden saavuttamiseksi on oltava mukana pienempi määrä reseptoreita. Koska CB2-reseptorit ilmentyvät pääasiassa erityyppisissä immuunisoluissa, aineen saanti voi moduloida immuunitoimintaa, mikä aiheuttaa immuniteetin tukahduttamista. Tutkimukset JWH-018:n vaikutuksista 12-O-tetradecanoylphorbol-13-asetaatin (TPA) aiheuttamaan tulehdukseen ja karsinogeneesiin ovat osoittaneet, että JWH-018:lla on indometasiiniin verrattuna tulehdusta ehkäisevä vaikutus. Lisäksi JWH-018 estää TРА:n vaikutuksesta aiheutuvien kasvainten kehittymistä hiiren ihon karsinogeneesimallissa. Atwoodin tutkimuksissa JWH-018:n vaikutuksesta glutamatergiseen neurotransmissioon viljellyissä autaptisissa hippokampuksen neuroneissa ja ERK1/2 mitogeeni aktivoituneen proteiinikinaasin (MAPK) aktivoitumiseen sekä CB1-reseptorin internalisaatioon paljastui, että JWH-018 estää eksitatorisia postsynaptisia potentiaaleja pitoisuudesta ja CB1-reseptorista riippuen (IC50=14,9 nM). Se lisäsi myös MARK: n fosforylaatiota ja aiheutti reseptorien nopean internalisaation, mikä osoittaa, että JWH-018: n tyypilliset vaikutukset liittyvät CB1-reseptorin aktivointiin.
Romingerin raporteissa kuvataan dopamiini-D2/3-reseptorien lyhytaikaisia muutoksia (JWH-018:n aiheuttaman akuutin toksisuuden aikana). Se osoittaa, että JWH-018:n käyttö aiheuttaa voimakkaita muutoksia dopaminergisessä järjestelmässä ja edellyttää toksisuuden yhteydessä farmakologisia lisätoimenpiteitä hoidon korjaamiseksi. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa, jotka tehtiin 200 mg:n yrttiseoksen, joka sisälsi 3,6 % JWH-018:aa, savun inhaloinnin jälkeen, havaittiin seuraavat oireet: hypotermia (se oli huomattavasti voimakkaampaa verrattuna saman THC-annoksen aiheuttamaan hypotermiaan), eläimillä havaittiin myös hypomotorista aktiivisuutta, antinociceptiota, katalepsiota, ptoosia, hyperreflektiivisiä reaktioita ja Straubin häntää. Joshua S. Elmoren kokeiden tietojen mukaan JWH-018 aiheuttaa СВ1-reseptorin tiheyden vähenemistä ja desensitisaatiota, mikä viittaa suureen toleranssipotentiaaliin. Myös 5-HT1A-reseptorien herkkyys lisääntyi eikä 5-HT2A-reseptorien herkkyydessä tapahtunut merkittäviä muutoksia. Tuoreessa tutkimuksessa JWH-018:n vaikutuksesta myrkytykseen aineen keskisuuren annoksen (noin 5,39 mg) vuoksi on ilmennyt seuraavia sivuvaikutuksia: vatsakipu, pahoinvointi, päänsärky, väsymys, vainoharhaisuus sekä depersonalisaatio, derealisaatio, lievä muistinmenetys, lisääntynyt dissosiaatio. Kukin kokeeseen osallistuneista koki kohtalaisia tai lieviä vaikutuksia, jotka olivat samanlaisia kuin THC:n vaikutukset, mutta joilla oli voimakkaampi tietoisuuden muutos ja ei-toivotut vaikutukset. Huippupitoisuus oli 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45), ja se saavutettiin 5 minuutin kuluttua antamisesta. Vaikka tilastollisia arviointeja tarvitaan luotettavien johtopäätösten tekemiseksi JWH-018:n ja THC:n välisestä suorasta vertailusta, nämä tiedot viittaavat siihen, että JWH-018:n jälkeiset dissosiatiiviset vaikutukset ovat selvempiä. Synteettiset kannabinoidit aiheuttavat voimakkaampia ja yleisempiä psykoottisia vaikutuksia, koska ne ovat voimakkaita ja täydellisiä CB1-agonisteja. THC sen sijaan on osittainen agonisti. Tällä hetkellä tutkittavan SC:n, JWH-018:n, affiniteetti CB1-reseptoriin on viisi kertaa suurempi kuin luonnon kannabiksen THC:n. Siksi ei ole yllätys, että sen psykotomimeettiset vaikutukset ovat voimakkaampia kuin luonnollisen kannabiksen. Psykotomimeettiset oireet ovat erityisen huolestuttavia henkilöille, joilla on riski sairastua psykoosiin. Uchiyaman tutkimuksen tuloksena JWH-018 lisäsi EEG:n tehoa lähes nelinkertaisesti, mutta vähensi sen parametrien aktiivisuutta. Annoksella 10 mg/kg rotat kuolivat. Kollerin tutkimuksissa ei havaittu akuuttia genotoksisuutta eikä estrogeenistä aktiivisuutta pieninä annoksina. JWH-018:n antiestrogeeniset ominaisuudet olivat kuitenkin noin 10 kertaa voimakkaammat kuin THC:n. JWH-018 osoittaa sytotoksisuutta suurimmalla pitoisuudella (100 μM) MCF-7- ja TR146-soluissa. Tomiyama ja Funada havaitsivat tutkimuksissaan JWH-018:n sytotoksisuutta etuaivojen primaarisissa hermosoluissa, joka riippui pitoisuudesta. Metaboliitti N-3-hydroksypentyyli aineenvaihdunnan ensimmäisessä vaiheessa oli myrkyllinen ihmisen alkion munuais- (HEK283T) ja ihmisen neuroblastooma- (SH-SY5Y) solulinjoille, toisin kuin JWH-018:lla, jolla ei ollut tällaista sytotoksisuutta. Julkaistujen tietojen mukaan JWH-018:n pitoisuus post mortem -veressä oli 5-150 ng/ml. Yigit Sezerin tutkimuksissa osoitettiin, että JWH-018 aiheuttaa todistetusti genotoksisuutta ja neurotoksisuutta, joka johtuu pääasiassa oksidatiivisesta stressistä. Ren-shi Li:n tutkimuksissa havaittiin merkittävää kasvua AEA- ja 2-АG-tasoissa hiirten hippokampuksessa, joille annettiin 1 mg/kg JWH-018:a, verrattuna kontrolliryhmiin. Tämä nousu estettiin antamalla АМ-261:tä, СВ1-reseptorin antagonistia. Endokannabinoiditasojen nousu oli seurausta hydrolaasien (FAAH ja MAGL) masennuksesta. Lisäksi kognitiivisten toimintojen heikkeneminen osoitettiin synaptisen siirtymisen ja muiden muistia säätelevien mekanismien estämisellä. JWH-018 häiritsi BDNF:n ilmentymistä, joka on tärkeä eksitatorisen ja inhiboivan synaptisen siirtymisen modulaattori, joka on välttämätön välitetyille solutapahtumille, mukaan lukien neuronien erilaistuminen ja kasvu.
Kliiniset vaikutukset, annokset ja käyttötavat.
Toivottuja positiivisia vaikutuksia ovat mm: Pienillä annoksilla - stimuloiva vaikutus, keskisuurilla ja suurilla annoksilla - voimakas sedaatio ja lihasheikkous; mielialan paraneminen, käsitteellinen ajattelu - pienillä annoksilla; anestesia vaikutus ilmenee keskisuurilla annoksilla ja suuremmilla annoksilla, on mahdollisuus miellyttäviin tuntoaistimuksiin, mutta annoksen suurentuessa on antinociception, joka ilmenee pinta-alan tuntoaistiherkkyyden vähenemisenä; ruokahalun lisääntyminen on vähäisempää verrattuna THC:n vaikutuksiin; "Muutokset koetussa painovoimassa"; erilaisten illuusioiden esiintyminen, joita kuvataan värien muutoksella, "värien leikillä", "staattisten esineiden geometrian muutoksilla", dynaamisten esineiden kiihtyvyydellä tai hidastuvuudella, visuaalisen terävyyden ja kirkkauden heikkenemisellä, auditiivisten hallusinaatioiden esiintymisellä, kuvien vääristymisellä. JWH-018:n ei-toivottuja haittavaikutuksia ovat mm. seuraavat: motoristen taitojen, koordinaation ja orientaation heikkeneminen ajassa ja tilassa annoksesta riippuen; kouristuskynnyksen nousu kouristusoireyhtymän puhkeamisen myötä, ja vaikutus on annoksesta riippuvainen; sydämen sykkeen nousu, verenpaineen nousu pienillä tai keskisuurilla annoksilla, paradoksaalinen verenpaineen lasku suurilla ja erittäin suurilla annoksilla aina romahdukseen ja ortostaattiseen hypotensioon asti, johon liittyy tajunnan menetys ja sydämen rytmihäiriöitä; voimakkaat hallusinaatiot erittäin suurilla annoksilla, joihin liittyy tajunnan heikkeneminen aina syvään tainnutukseen asti; ahdistuneisuus ja vainoharhaisuus kehittyvät yleensä jo pienilläkin annoksilla riippuen henkilön psykotyypistä, vastaavien reseptorien tiheydestä, toleranssin esiintymisestä ja muista pääasiassa molekyylitekijöistä; paniikkikohtauksia esiintyy jo pienilläkin annoksilla, mutta suurilla annoksilla paniikkikohtauksia ei esiinny tajunnan heikkenemisen ja kognitiivisten mallien siirtymisen vuoksi muihin keskushermoston paikkoihin; ohimenevän depersonalisaatio/derealisaatio-oireyhtymän esiintyminen; voimakkaat hallusinaatiot suurilla annoksilla.
Sitä ei suositella vahvasti käytettäväksi henkilöille, joilla on mielenterveyshäiriöitä. Mitä tulee riippuvuuspotentiaaliin, henkistä riippuvuutta tästä aineesta esiintyy vain pitkäaikaisessa moninkertaisessa käytössä. On olemassa tietoja vieroitusoireyhtymän esiintymisriskistä, jolle on ominaista lähinnä mielialataustan häiriö, raajojen vapina, ahdistuneisuus, subdepressiivinen tila, spontaani sykkeen nousu ja paniikkikohtaukset. Edellä mainitut oireet tasoittuvat 2-3 kuukauden kuluessa pidättäytymisestä ilman farmakologista hoitoa. Yleensä tätä ainetta annetaan tupakointiseoksilla. Ottaen huomioon, että aineen annosta on mahdotonta tunnistaa useissa kasvimateriaaleissa ilman erityistä laboratoriotestiä, on suositeltavaa aloittaa vähimmäisannoksilla. Aloitusannos, joka liittyy vaikutusten alkamiseen, on 20-40 μg/kg, keskisuuri annos vaihtelee välillä 40-80 μg/kg, suuri ja erittäin suuri annos vaihtelee välillä 80-120 μg/kg, kun otetaan huomioon suuri haittavaikutusten riski (mukaan lukien kuolemaan johtava lopputulos), kehon fyysisen ja psyykkisen tilan hallinnan menettäminen, suurten annosten käyttämistä ei kategorisesti suositella. Inhalaationa annettuna vaikutukset ilmenevät 5-10 minuutin kuluttua ja niiden kesto on 1-3 tuntia. Annoksesta riippuen jälkivaikutukset voivat kestää jopa 10 tuntia. Suun kautta annettuna (esim. gelatiinikapselien avulla) vaikutusten alkamisaika vaihtelee 10-30 minuutista, ne voivat kestää pitkään (noin 5 tuntia) monista tekijöistä ja aineenvaihdunnasta riippuen. Vaarallisimmat lääkeyhdistelmät, jotka voivat aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia tai peruuttamattomia fyysisiä/henkisiä vaurioita: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamiinit, kokaiini, AMT, DMT, DOx, LSD, meskaliini, sienet, 25-x-NBOMe. Uusimpien tutkimusten mukaan toleranssia ei kehity JWH-018:n kertakäytössä. Pitkäaikaisessa käytössä (yli 3 kuukautta ja vähintään 2 kertaa viikossa) kehittyy lievää toleranssia, joten annoksen lisääminen enintään 5-10 % alkuperäisestä annoksesta on tarpeen vastaavien kliinisten vaikutusten saamiseksi.
Last edited by a moderator: