Johdanto
Kannabiksen ja sen johdannaisten on todettu vaikuttavan moniin ruoansulatuskanavan prosesseihin vaikuttamalla endokannabinoidijärjestelmään (ECS), jolla on anti-inflammatorisia, antinociceptiivisiä ja antisekretorisia vaikutuksia. Joitakin ruoansulatuskanavan häiriöitä uskotaan voitavan hoitaa kannabinoideilla: kemoterapian aiheuttaman kroonisen kivun, pahoinvoinnin ja oksentelun lievittäminen sekä ei-alkoholisten rasvamaksasairauksien ja tulehduksellisten suolistosairauksien paraneminen. Tutkimukset ovat myös osoittaneet ECS:n tärkeän roolin aineenvaihdunnassa. Kannabiksen mahdollisista hyödyistä huolimatta sen lääketieteellistä käyttöä ovat toistaiseksi rajoittaneet epätoivotut vaikutukset.
Kannabis sisältää monia kemiallisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten kannabinoideja, terpenoideja, flavonoideja ja alkaloideja. Tärkeimmät näistä ovat Δ9-tetrahydrokannabinoli (THC) ja kannabidioli (CBD). Näiden lisäksi tunnetaan yli 100 muuta aktiivista kannabinoidia, jotka kaikki pystyvät moduloimaan ECS:ää. Jälkimmäinen on kannabinoidireseptoreiden, niiden ligandien ja säätelyä syntetisoivien ja hajottavien entsyymien verkosto, joka toimii tarpeen mukaan. Ligandeihin kuuluvat anandamidi ja 2-arachidonoyyliglyseroli, jotka ovat arakidonihappoaineenvaihdunnassa syntyviä lipidejä. Tärkeimpiä ovat kannabinoidireseptorit 1 ja 2 (CB1 ja CB2) sekä ohimenevän kationikanavan potentiaalireseptori (alaryhmä V, jäsen 1), peroksisomeja aktivoiva proliferaattorireseptori alfa ja GPR55- ja GPR119-reseptoreihin liittyvä orpo G-proteiini. Endokannabinoideja syntetisoivia entsyymejä ovat muun muassa anandamidia syntetisoiva diasyyliglyserolinaasi ja 2-arachidonoyyliglyserolia syntetisoiva N-asyylifosfatidyylietanolamiinispesifinen fosfolipaasi D. Tämä entsyymi syntetisoi anandamidia. Entsyymit, kuten rasvahappoamidihydrolaasi ja monoasyyliglyserolilaasi, hajottavat endokannabinoideja. ECS voidaan aktivoida eksogeenisella kannabiksella, muilla fytokannabinoideilla ja synteettisillä yhdisteillä.
Kannabiksen ja sen johdannaisten on todettu vaikuttavan moniin ruoansulatuskanavan prosesseihin vaikuttamalla endokannabinoidijärjestelmään (ECS), jolla on anti-inflammatorisia, antinociceptiivisiä ja antisekretorisia vaikutuksia. Joitakin ruoansulatuskanavan häiriöitä uskotaan voitavan hoitaa kannabinoideilla: kemoterapian aiheuttaman kroonisen kivun, pahoinvoinnin ja oksentelun lievittäminen sekä ei-alkoholisten rasvamaksasairauksien ja tulehduksellisten suolistosairauksien paraneminen. Tutkimukset ovat myös osoittaneet ECS:n tärkeän roolin aineenvaihdunnassa. Kannabiksen mahdollisista hyödyistä huolimatta sen lääketieteellistä käyttöä ovat toistaiseksi rajoittaneet epätoivotut vaikutukset.
Kannabis sisältää monia kemiallisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten kannabinoideja, terpenoideja, flavonoideja ja alkaloideja. Tärkeimmät näistä ovat Δ9-tetrahydrokannabinoli (THC) ja kannabidioli (CBD). Näiden lisäksi tunnetaan yli 100 muuta aktiivista kannabinoidia, jotka kaikki pystyvät moduloimaan ECS:ää. Jälkimmäinen on kannabinoidireseptoreiden, niiden ligandien ja säätelyä syntetisoivien ja hajottavien entsyymien verkosto, joka toimii tarpeen mukaan. Ligandeihin kuuluvat anandamidi ja 2-arachidonoyyliglyseroli, jotka ovat arakidonihappoaineenvaihdunnassa syntyviä lipidejä. Tärkeimpiä ovat kannabinoidireseptorit 1 ja 2 (CB1 ja CB2) sekä ohimenevän kationikanavan potentiaalireseptori (alaryhmä V, jäsen 1), peroksisomeja aktivoiva proliferaattorireseptori alfa ja GPR55- ja GPR119-reseptoreihin liittyvä orpo G-proteiini. Endokannabinoideja syntetisoivia entsyymejä ovat muun muassa anandamidia syntetisoiva diasyyliglyserolinaasi ja 2-arachidonoyyliglyserolia syntetisoiva N-asyylifosfatidyylietanolamiinispesifinen fosfolipaasi D. Tämä entsyymi syntetisoi anandamidia. Entsyymit, kuten rasvahappoamidihydrolaasi ja monoasyyliglyserolilaasi, hajottavat endokannabinoideja. ECS voidaan aktivoida eksogeenisella kannabiksella, muilla fytokannabinoideilla ja synteettisillä yhdisteillä.
Kannabis vaikuttaa moniin ruoansulatuskanavan prosesseihin ECS:ään kohdistuvien vaikutustensa kautta. Kannabinoidireseptorit ja niiden ligandit ovat jakautuneet koko ihmisen ruoansulatuskanavan alueelle, ja niiden ilmentymisessä on alueellisia eroja. Näin ollen CB1-reseptoreita ilmentyy suolistohermostossa epiteelisoluissa, myenterisessä ja submucosaalisessa hermopleksissä, ja niitä esiintyy myös motoneuronien, interneuronien ja primaaristen afferenttien neuronien lähellä. CB2-reseptoreita ilmentyy usein immuunisoluissa ja ääreishermostossa. ECS ylläpitää suoliston homeostaasia moduloimalla immuunitoleranssia, ruoansulatuskanavan motiliteettia, viskeraalista kipua ja tulehdusta. Reseptorien aktivoituminen johtaa lisääntyneeseen ruoanottoon ja lisääntyneisiin metabolisiin prosesseihin, jotka vaikuttavat energiatasapainoon, mukaan lukien lipolyysi ja glukoosiaineenvaihdunta.
Kannabiksen vaikutus ruoansulatuskanavan motiliteettiin
Eläinkokeissa CB1-agonistit vähensivät motiliteettia, kun taas CB1-antagonisteilla oli prokineettinen vaikutus. CB1-reseptoreita esiintyy presynaptisissa neuroneissa myenteric plexus ja submucosaalisissa neuroneissa. CB1-agonistit estävät eksitatorisia kolinergisiä neuroneja, mikä johtaa supistumisaktiivisuuden vähenemiseen ja sitä seuraavaan peristaltiikan estymiseen. Lisäksi CB1 moduloi interneuronivälitteistä neurotransmissiota ja peristalttisia refleksejä estämällä aineen P eritystä ja vasointestinaalisen peptidin vapautumista. Nämä vaikutukset ovat annosriippuvaisia ja riippumattomia rytmiä ohjaavista soluista (kuten Cajalin interstitiaalisoluista). CB2:n roolia fysiologisissa prosesseissa ei tunneta yhtä hyvin, mutta niiden rooli tulehdustiloissa tunnetaan hyvin.
THC ja ruokatorven toiminta
Useissa tutkimuksissa on arvioitu kannabiksen vaikutuksia ruokatorven motiliteettiin ja gastroesofageaalisen refluksitaudin patogeneesiin. Kahdessa tutkimuksessa havaittiin kannabinoideihin liittyvää ruokatorven alemman sulkijalihaksen rentoutumista; lyhytaikainen THC:n käyttö vähensi ruokatorven sulkijalihaksen painetta ja rentoutti sitä, kun taas CB1-antagonisti rimonabantti lisäsi NPS-painetta aterian jälkeen. Sen sijaan rajoitettu retrospektiivinen tutkimus osoitti, että ruokatorven sulkijalihaksen verenpaineen esiintyvyys oli suurempi kroonisilla kannabiksen käyttäjillä, ja tällä alalla tarvitaan lisätutkimuksia. THC:n anto vähensi tilapäisesti ruokatorven sulkijalihaksen ohimenevän relaksaation ja happamien refluksijaksojen esiintymistiheyttä.
Tietoa kannabinoidien roolista toiminnallisen rintakivun patogeneesissä on vielä vähän. Prospektiivisessa tutkimuksessa havaittiin, että CB1-agonisti dronabinolin käyttö neljän viikon ajan johti kipukynnyksen nousuun, kivun voimakkuuden vähenemiseen ja odynofagiaan lumelääkkeeseen verrattuna ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Näin ollen kannabis saattaa parantaa ruokatorven toimintaa ja vähentää gastroesofageaalisen refluksitaudin ja muun kuin sydänperäisen rintakivun oireita, vaikka näiden vaikutusten vahvistamiseksi tarvitaankin lisätutkimuksia.
Mahalaukun tyhjeneminen ja gastropareesi
Mahalaukun tyhjeneminen hidastuu kannabinoidien käytön jälkeen, kuten eläinkokeissa ja rajallisissa tutkimuksissa, joissa on ollut mukana ihmisiä, on osoitettu, pääasiassa CB1-agonistien vaikutuksesta perifeeriseen ja keskushermostoon. Kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa THC ja dronabinoli hidastivat mahalaukun tyhjenemistä. Huomionarvoista on, että vaste dronabinoliin riippui sukupuolesta: naisilla mahalaukun tyhjenemisaika oli pidempi ja miehillä mahalaukun paastotilavuus oli suurempi, mikä johtui mahdollisesti hormonaalisista eroista.
Gastroareesipotilaita koskeva tutkimus osoitti, että kannabiksen käyttöön liittyi oireiden paraneminen, joka ei ollut yhtä voimakasta suun kautta otettavalla dronabinolilla kuin kannabiksen inhalaatioannoksella, mikä johtui mahdollisesti mahdollisesta alhaisemmasta biologisesta hyötyosuudesta. Tämä viittaa siihen, että kannabiksen annos ja antotapa voivat vaikuttaa gastroareesiin vaikuttamalla muihin patogeneettisiin mekanismeihin kuin mahalaukun tyhjenemiseen. Tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan määrittää kannabiksen kliinisen käytön hyödyt tietyissä gastroareesipotilaiden alaryhmissä (idiopaattinen, diabeettinen, postoperatiivinen).
Eläinkokeissa CB1-agonistit vähensivät motiliteettia, kun taas CB1-antagonisteilla oli prokineettinen vaikutus. CB1-reseptoreita esiintyy presynaptisissa neuroneissa myenteric plexus ja submucosaalisissa neuroneissa. CB1-agonistit estävät eksitatorisia kolinergisiä neuroneja, mikä johtaa supistumisaktiivisuuden vähenemiseen ja sitä seuraavaan peristaltiikan estymiseen. Lisäksi CB1 moduloi interneuronivälitteistä neurotransmissiota ja peristalttisia refleksejä estämällä aineen P eritystä ja vasointestinaalisen peptidin vapautumista. Nämä vaikutukset ovat annosriippuvaisia ja riippumattomia rytmiä ohjaavista soluista (kuten Cajalin interstitiaalisoluista). CB2:n roolia fysiologisissa prosesseissa ei tunneta yhtä hyvin, mutta niiden rooli tulehdustiloissa tunnetaan hyvin.
THC ja ruokatorven toiminta
Useissa tutkimuksissa on arvioitu kannabiksen vaikutuksia ruokatorven motiliteettiin ja gastroesofageaalisen refluksitaudin patogeneesiin. Kahdessa tutkimuksessa havaittiin kannabinoideihin liittyvää ruokatorven alemman sulkijalihaksen rentoutumista; lyhytaikainen THC:n käyttö vähensi ruokatorven sulkijalihaksen painetta ja rentoutti sitä, kun taas CB1-antagonisti rimonabantti lisäsi NPS-painetta aterian jälkeen. Sen sijaan rajoitettu retrospektiivinen tutkimus osoitti, että ruokatorven sulkijalihaksen verenpaineen esiintyvyys oli suurempi kroonisilla kannabiksen käyttäjillä, ja tällä alalla tarvitaan lisätutkimuksia. THC:n anto vähensi tilapäisesti ruokatorven sulkijalihaksen ohimenevän relaksaation ja happamien refluksijaksojen esiintymistiheyttä.
Tietoa kannabinoidien roolista toiminnallisen rintakivun patogeneesissä on vielä vähän. Prospektiivisessa tutkimuksessa havaittiin, että CB1-agonisti dronabinolin käyttö neljän viikon ajan johti kipukynnyksen nousuun, kivun voimakkuuden vähenemiseen ja odynofagiaan lumelääkkeeseen verrattuna ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Näin ollen kannabis saattaa parantaa ruokatorven toimintaa ja vähentää gastroesofageaalisen refluksitaudin ja muun kuin sydänperäisen rintakivun oireita, vaikka näiden vaikutusten vahvistamiseksi tarvitaankin lisätutkimuksia.
Mahalaukun tyhjeneminen ja gastropareesi
Mahalaukun tyhjeneminen hidastuu kannabinoidien käytön jälkeen, kuten eläinkokeissa ja rajallisissa tutkimuksissa, joissa on ollut mukana ihmisiä, on osoitettu, pääasiassa CB1-agonistien vaikutuksesta perifeeriseen ja keskushermostoon. Kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa THC ja dronabinoli hidastivat mahalaukun tyhjenemistä. Huomionarvoista on, että vaste dronabinoliin riippui sukupuolesta: naisilla mahalaukun tyhjenemisaika oli pidempi ja miehillä mahalaukun paastotilavuus oli suurempi, mikä johtui mahdollisesti hormonaalisista eroista.
Gastroareesipotilaita koskeva tutkimus osoitti, että kannabiksen käyttöön liittyi oireiden paraneminen, joka ei ollut yhtä voimakasta suun kautta otettavalla dronabinolilla kuin kannabiksen inhalaatioannoksella, mikä johtui mahdollisesti mahdollisesta alhaisemmasta biologisesta hyötyosuudesta. Tämä viittaa siihen, että kannabiksen annos ja antotapa voivat vaikuttaa gastroareesiin vaikuttamalla muihin patogeneettisiin mekanismeihin kuin mahalaukun tyhjenemiseen. Tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan määrittää kannabiksen kliinisen käytön hyödyt tietyissä gastroareesipotilaiden alaryhmissä (idiopaattinen, diabeettinen, postoperatiivinen).
Suoliston läpikulku
Kannabinoidien käyttö viivästyttää paksusuolen läpikulkuliikettä. Eläin- ja ihmistutkimuksissa on havaittu, että lisääntynyt ECS-ääni vaimentaa kolinergistä supistuvuutta, mikä osaltaan viivästyttää paksusuolen läpikulkuliikettä. Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa dronabinoli vähensi potilaiden paksusuolen supistumisaktiivisuutta aterioiden aikana ja aterian jälkeisenä aikana. Lisäksi retrospektiivisessä tapaussarjan arvioinnissa 6 potilasta, joilla oli refraktorinen ripuli ja joita hoidettiin CB1-agonisti nabilonilla, osoitti vähentynyttä ulostamistiheyttä ja lisääntynyttä ulostamispainoa. Samaan aikaan vain yhdellä potilaalla oli merkittäviä sivuvaikutuksia, jotka korjaantuivat itsestään lääkkeen lopettamisen jälkeen. Lisäksi CB1-antagonistit lisäävät paksusuolen motiliteettia, mikä osoitettiin meta-analyysissä: ripulin esiintyvyys lisääntyi rimonabantilla tai taranabantilla.
Endokannabinoideja syntetisoivien ja hajottavien entsyymien (rasvahappoamidihydrolaasi (FAAH), monoasyyliglyserolinaasi ja diasyyliglyserolinaasi) häiriöt voivat osaltaan vaikuttaa paksusuolen heikentyneeseen liikkuvuuteen. Näiden entsyymien estäminen lisää endokannabinoidipotentiaalia, mikä vähentää paksusuolen läpikulkuliikennettä. Eräässä sarjassa rasvahappoamidihydrolaasin aktiivisuutta arvioitiin potilailla, joilla oli ummetusta viivästyneen suolen läpikulun taustalla. Kontrollinäytteisiin verrattuna anandamidin, 2-arachidonoyyliglyserolin ja palmitoyylietanoliamidin (käänteisesti verrannollinen FAAH:iin) pitoisuuksia havaittiin seerumissa potilailla, joilla oli viivästynyt suoliston läpikulku, mikä vahvistaa - alhaiset FAAH-tasot vaikuttavat osaltaan viivästyneeseen suoliston läpikulkuun. Lisäksi potilailla, joilla suoliston läpikulku on viivästynyt, on lisääntynyt CB1-ekspressio myenterisissä hermosäikeissä, mikä osoittaa lisääntynyttä herkkyyttä endokannabinoidien vaikutukselle.
Näistä havainnoista huolimatta käytettävissä olevien tietokantojen valtakunnallinen tarkastelu osoitti, että kannabiksen käyttö liittyi ummetuksen vähenemiseen. Tämä ristiriita voi johtua eroista kannabiksen antotavan (inhaloituna tai nautittuna) tai annoksen arvioinnissa. Lisäksi CBD voi estää CB1:tä, minkä seurauksena erilaiset formulaatiot, joissa on muuttunut CBD/THC-suhde, voivat heikentää CB1-välitteistä toimintaa. Kaiken kaikkiaan tiedot viittaavat siihen, että ECS vaikuttaa paksusuolen motiliteettiin ja voi olla tehokas kohde paksusuolen motiliteettihäiriöiden hoidossa.
Kannabis ja ärtyvän suolen oireyhtymä
Ärtyvän suolen oireyhtymän (IBS) patogeneesiin kuuluvat aivo-suoli-akselin häiriöt, muutokset ruoansulatuskanavan motiliteetissa, viskeraalinen yliherkkyys, matala-intensiivinen inflammaatio, immuunijärjestelmän häiriöt ja suoliston dysbioosi. Kun otetaan huomioon ECS:n vuorovaikutukset monien näiden prosessien kanssa, voidaan päätellä, että muutokset ECS:n sävyssä voivat vaikuttaa IBS:n patogeneesiin. Esimerkiksi hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on voitu havaita CB1- ja todennäköisesti CB2-reseptorien suora tai epäsuora aktivoituminen, joka voi estää viskeraalista herkkyyttä ja kipua. Vastaavasti CB1:n ilmentyminen vähenee stressitilanteessa, ja viskeraalista hyperalgesiaa havaitaan CB1-antagonistin käytön jälkeen (WIN 55,212-2). CB1-aktivaatio vaikuttaa myös muihin ECS:n ulkopuolisiin kipureitteihin. Alhainen CB1-ekspressio dorsaalisessa radikulaarisessa ganglionissa johtaa transienttisen kationikanavapotentiaalireseptorin (alaryhmä V, jäsen 1) lisääntyneeseen ekspressioon. Nämä tiedot osoittavat, että ECS:n ja aistimuksesta ja kivusta vastaavan vanilloidijärjestelmän välillä on yhteys, mikä puolestaan viittaa CB1:n rooliin kivun havaitsemisessa.
Kannabinoidien käyttö viivästyttää paksusuolen läpikulkuliikettä. Eläin- ja ihmistutkimuksissa on havaittu, että lisääntynyt ECS-ääni vaimentaa kolinergistä supistuvuutta, mikä osaltaan viivästyttää paksusuolen läpikulkuliikettä. Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa dronabinoli vähensi potilaiden paksusuolen supistumisaktiivisuutta aterioiden aikana ja aterian jälkeisenä aikana. Lisäksi retrospektiivisessä tapaussarjan arvioinnissa 6 potilasta, joilla oli refraktorinen ripuli ja joita hoidettiin CB1-agonisti nabilonilla, osoitti vähentynyttä ulostamistiheyttä ja lisääntynyttä ulostamispainoa. Samaan aikaan vain yhdellä potilaalla oli merkittäviä sivuvaikutuksia, jotka korjaantuivat itsestään lääkkeen lopettamisen jälkeen. Lisäksi CB1-antagonistit lisäävät paksusuolen motiliteettia, mikä osoitettiin meta-analyysissä: ripulin esiintyvyys lisääntyi rimonabantilla tai taranabantilla.
Endokannabinoideja syntetisoivien ja hajottavien entsyymien (rasvahappoamidihydrolaasi (FAAH), monoasyyliglyserolinaasi ja diasyyliglyserolinaasi) häiriöt voivat osaltaan vaikuttaa paksusuolen heikentyneeseen liikkuvuuteen. Näiden entsyymien estäminen lisää endokannabinoidipotentiaalia, mikä vähentää paksusuolen läpikulkuliikennettä. Eräässä sarjassa rasvahappoamidihydrolaasin aktiivisuutta arvioitiin potilailla, joilla oli ummetusta viivästyneen suolen läpikulun taustalla. Kontrollinäytteisiin verrattuna anandamidin, 2-arachidonoyyliglyserolin ja palmitoyylietanoliamidin (käänteisesti verrannollinen FAAH:iin) pitoisuuksia havaittiin seerumissa potilailla, joilla oli viivästynyt suoliston läpikulku, mikä vahvistaa - alhaiset FAAH-tasot vaikuttavat osaltaan viivästyneeseen suoliston läpikulkuun. Lisäksi potilailla, joilla suoliston läpikulku on viivästynyt, on lisääntynyt CB1-ekspressio myenterisissä hermosäikeissä, mikä osoittaa lisääntynyttä herkkyyttä endokannabinoidien vaikutukselle.
Näistä havainnoista huolimatta käytettävissä olevien tietokantojen valtakunnallinen tarkastelu osoitti, että kannabiksen käyttö liittyi ummetuksen vähenemiseen. Tämä ristiriita voi johtua eroista kannabiksen antotavan (inhaloituna tai nautittuna) tai annoksen arvioinnissa. Lisäksi CBD voi estää CB1:tä, minkä seurauksena erilaiset formulaatiot, joissa on muuttunut CBD/THC-suhde, voivat heikentää CB1-välitteistä toimintaa. Kaiken kaikkiaan tiedot viittaavat siihen, että ECS vaikuttaa paksusuolen motiliteettiin ja voi olla tehokas kohde paksusuolen motiliteettihäiriöiden hoidossa.
Kannabis ja ärtyvän suolen oireyhtymä
Ärtyvän suolen oireyhtymän (IBS) patogeneesiin kuuluvat aivo-suoli-akselin häiriöt, muutokset ruoansulatuskanavan motiliteetissa, viskeraalinen yliherkkyys, matala-intensiivinen inflammaatio, immuunijärjestelmän häiriöt ja suoliston dysbioosi. Kun otetaan huomioon ECS:n vuorovaikutukset monien näiden prosessien kanssa, voidaan päätellä, että muutokset ECS:n sävyssä voivat vaikuttaa IBS:n patogeneesiin. Esimerkiksi hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on voitu havaita CB1- ja todennäköisesti CB2-reseptorien suora tai epäsuora aktivoituminen, joka voi estää viskeraalista herkkyyttä ja kipua. Vastaavasti CB1:n ilmentyminen vähenee stressitilanteessa, ja viskeraalista hyperalgesiaa havaitaan CB1-antagonistin käytön jälkeen (WIN 55,212-2). CB1-aktivaatio vaikuttaa myös muihin ECS:n ulkopuolisiin kipureitteihin. Alhainen CB1-ekspressio dorsaalisessa radikulaarisessa ganglionissa johtaa transienttisen kationikanavapotentiaalireseptorin (alaryhmä V, jäsen 1) lisääntyneeseen ekspressioon. Nämä tiedot osoittavat, että ECS:n ja aistimuksesta ja kivusta vastaavan vanilloidijärjestelmän välillä on yhteys, mikä puolestaan viittaa CB1:n rooliin kivun havaitsemisessa.
On ehdotettu, että ECS herkistyy tulehduksellisessa tai hyperalgeettisessa tilassa CB2:n ilmentymistä moduloimalla. Tämä on erittäin tärkeää, koska IBS-potilailla on yleensä samanaikaisesti matala-asteinen suolistotulehdus. Tutkimukset rotilla, joilla on koliitti, tukevat tätä havaintoa. Esimerkiksi CB2-agonistin (PF-03550096) antaminen lisäsi kipukynnystä vasteena suolen laajentumiseen, mikä oli annos- ja reittiriippuvaista. CB2-aktivaatio voi estää myös muita tulehduksen välittäjiä, kuten bradykiniiniä, joka on vastuussa tulehduksen aiheuttamasta kivusta. Kannabinoidireseptoreihin kohdistuvan suoran vaikutuksen lisäksi myös hajottavien entsyymien muuttaminen voi vaikuttaa IBS-oireisiin. Hiirillä, joilla oli viskeraalinen tulehdus (etikkahapon indusoima) ja distension aiheuttama kipu, FAAH:n estäjillä ja monoasyyliglyserolilokaasilla oli analgeettinen vaikutus, joka vähensi tulehduksen aiheuttamaa kipua ja nosti suolen distension aiheuttaman kivun havaitsemiskynnystä. Näin ollen ECS kontrolloi kipuaistimusta fysiologisissa olosuhteissa ja tulehdustiloissa.
ECS:n roolia IBS-potilailla on tutkittu vain muutamissa tutkimuksissa. Esimerkiksi IBS-potilailla, joilla oli kaksi CNR1-geenin varianttia, ja potilailla, joilla ei ollut IBS:ää, tutkittiin ohutsuolen ja paksusuolen läpikulkuliikennettä skintigrafian avulla vastauksena paksusuolen isobaariseen venytykseen. Tutkijat havaitsivat merkittävän yhteyden CNR1-geenin polymorfismin (rs806378-alleeli) ja nopeutuneen paksusuolen läpikulun välillä potilailla, joilla oli ripulioireinen IBS (IBS-d). Tämän geenimuunnoksen ja ilmavaivojen mutta ei kivun välillä oli myös yhteys, mikä vahvistaa kannabinoidireseptorien roolin motiliteetin ja herkkyyden säätelyssä. ECS:n modulointia dronabinolilla arvioitiin myös 75 potilaalla, joilla oli IBS:n eri alatyyppejä ja ECS-geenin polymorfismeja. IBS:n alatyypistä riippumatta dronabinoli vähensi proksimaalisen paksusuolen motiliteetti-indeksiä tyhjään mahaan lumelääkkeeseen verrattuna, joskin suurin vaikutus havaittiin IBS-D-potilailla. Toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa arvioitiin CNR1 rs806378- ja FAAH rs324420-geenien yhden nukleotidin polymorfismeja IBS-D-potilailla. Tässä tutkimuksessa dronabinolilla ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta läpikulkuun. Koehenkilöillä, joilla ei ollut IBS:ää, dronabinoli esti paksusuolen motiliteettia aterian jälkeen, mikä oli aiemmin havaittu IBS-potilailla, mutta näillä koehenkilöillä oli kohonnut kipukynnys suolen laajentumisen yhteydessä. Tulokset viittaavat siihen, että vaste kannabinoideille näyttää olevan erilainen IBS-potilailla ja terveillä koehenkilöillä.
CB2 voi myös moduloida tulehdusta ja kipua IBS-potilailla. IBS-potilailla 12 viikon ajan toteutettu polydatiinin ja palmitoyletanoliamidin (rakenteellisesti sukua anandamidille) ravintolisä vähensi vatsakivun voimakkuutta lumelääkkeeseen verrattuna. Näillä potilailla oli myös suurempi määrä syöttösoluja suolen limakalvolla ja korkeampi CB2-ekspressio.
Dothelin ja muiden hiljattain tekemässä tutkimuksessa osoitettiin, että μ-opioidireseptorin, CB2:n lähetti- RNA:n ja proteiinin sekä β-endorfiinin pitoisuudet olivat kohonneet paksusuolen limakalvon koepaloissa IBS-potilailla verrattuna oireettomiin tutkittaviin, ja CB2:n lähetti- RNA:n pitoisuudet olivat korkeammat naisilta otetuissa limakalvon koepaloissa kuin miehillä. Sitä vastoin oireettomassa kontrolliryhmässä miehillä oli suurempi ilmentymä kuin naisilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että kannabinoidit voivat CB2:n kautta vaikuttaa immuunivälitteiseen viskeraaliseen kipuun. Vaikka kannabinoidit voivat olla olennaisia dysmotoristen häiriöiden hoidossa, niitä ei vielä käytetä käytännössä, koska lisätutkimuksia tarvitaan.
Kannabiksen vaikutus suoliston mikrobiomiin
Kannabiksella uskotaan olevan kyky muuttaa suoliston mikrobiomia (IM), ja siksi sitä käytetään erilaisten suoliston dysbioosiin liittyvien sairauksien hoidossa. Esimerkiksi valtakunnallisessa sairaalahoidon tietokanta-analyysissä kannabiksen käyttöön (mukaan lukien riippuvainen ja itsenäinen käyttö) liittyi merkittävästi (28 %) pienempi Clostridioides difficile -infektion riski sairaalahoitopotilailla verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet kannabista. Kannabiksen kokonaisvaikutuksesta IM:ään on kuitenkin vain vähän tietoa, etenkin koska kannabinoidireseptoriagonisteja ja -antagonisteja koskevat prekliiniset tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia tuloksia. Lisäksi rajallisen lääketieteellisen valvonnan ja standardoinnin puutteen vuoksi on raportoitu lääkekannabiksen saastumisesta bakteeri- ja sienipatogeeneillä, mikä aiheuttaa perusteltua huolta kannabiksen kielteisistä vaikutuksista IM-koostumukseen.
ECS:n roolia IBS-potilailla on tutkittu vain muutamissa tutkimuksissa. Esimerkiksi IBS-potilailla, joilla oli kaksi CNR1-geenin varianttia, ja potilailla, joilla ei ollut IBS:ää, tutkittiin ohutsuolen ja paksusuolen läpikulkuliikennettä skintigrafian avulla vastauksena paksusuolen isobaariseen venytykseen. Tutkijat havaitsivat merkittävän yhteyden CNR1-geenin polymorfismin (rs806378-alleeli) ja nopeutuneen paksusuolen läpikulun välillä potilailla, joilla oli ripulioireinen IBS (IBS-d). Tämän geenimuunnoksen ja ilmavaivojen mutta ei kivun välillä oli myös yhteys, mikä vahvistaa kannabinoidireseptorien roolin motiliteetin ja herkkyyden säätelyssä. ECS:n modulointia dronabinolilla arvioitiin myös 75 potilaalla, joilla oli IBS:n eri alatyyppejä ja ECS-geenin polymorfismeja. IBS:n alatyypistä riippumatta dronabinoli vähensi proksimaalisen paksusuolen motiliteetti-indeksiä tyhjään mahaan lumelääkkeeseen verrattuna, joskin suurin vaikutus havaittiin IBS-D-potilailla. Toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa arvioitiin CNR1 rs806378- ja FAAH rs324420-geenien yhden nukleotidin polymorfismeja IBS-D-potilailla. Tässä tutkimuksessa dronabinolilla ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta läpikulkuun. Koehenkilöillä, joilla ei ollut IBS:ää, dronabinoli esti paksusuolen motiliteettia aterian jälkeen, mikä oli aiemmin havaittu IBS-potilailla, mutta näillä koehenkilöillä oli kohonnut kipukynnys suolen laajentumisen yhteydessä. Tulokset viittaavat siihen, että vaste kannabinoideille näyttää olevan erilainen IBS-potilailla ja terveillä koehenkilöillä.
CB2 voi myös moduloida tulehdusta ja kipua IBS-potilailla. IBS-potilailla 12 viikon ajan toteutettu polydatiinin ja palmitoyletanoliamidin (rakenteellisesti sukua anandamidille) ravintolisä vähensi vatsakivun voimakkuutta lumelääkkeeseen verrattuna. Näillä potilailla oli myös suurempi määrä syöttösoluja suolen limakalvolla ja korkeampi CB2-ekspressio.
Dothelin ja muiden hiljattain tekemässä tutkimuksessa osoitettiin, että μ-opioidireseptorin, CB2:n lähetti- RNA:n ja proteiinin sekä β-endorfiinin pitoisuudet olivat kohonneet paksusuolen limakalvon koepaloissa IBS-potilailla verrattuna oireettomiin tutkittaviin, ja CB2:n lähetti- RNA:n pitoisuudet olivat korkeammat naisilta otetuissa limakalvon koepaloissa kuin miehillä. Sitä vastoin oireettomassa kontrolliryhmässä miehillä oli suurempi ilmentymä kuin naisilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että kannabinoidit voivat CB2:n kautta vaikuttaa immuunivälitteiseen viskeraaliseen kipuun. Vaikka kannabinoidit voivat olla olennaisia dysmotoristen häiriöiden hoidossa, niitä ei vielä käytetä käytännössä, koska lisätutkimuksia tarvitaan.
Kannabiksen vaikutus suoliston mikrobiomiin
Kannabiksella uskotaan olevan kyky muuttaa suoliston mikrobiomia (IM), ja siksi sitä käytetään erilaisten suoliston dysbioosiin liittyvien sairauksien hoidossa. Esimerkiksi valtakunnallisessa sairaalahoidon tietokanta-analyysissä kannabiksen käyttöön (mukaan lukien riippuvainen ja itsenäinen käyttö) liittyi merkittävästi (28 %) pienempi Clostridioides difficile -infektion riski sairaalahoitopotilailla verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet kannabista. Kannabiksen kokonaisvaikutuksesta IM:ään on kuitenkin vain vähän tietoa, etenkin koska kannabinoidireseptoriagonisteja ja -antagonisteja koskevat prekliiniset tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia tuloksia. Lisäksi rajallisen lääketieteellisen valvonnan ja standardoinnin puutteen vuoksi on raportoitu lääkekannabiksen saastumisesta bakteeri- ja sienipatogeeneillä, mikä aiheuttaa perusteltua huolta kannabiksen kielteisistä vaikutuksista IM-koostumukseen.
Nykyisistä esteistä ja rajoituksista huolimatta on kuitenkin tehty useita tutkimuksia IM:stä ja sen yhteydestä kannabiksen käyttöön. On havaittu, että ECS:llä voi olla tärkeä rooli viskeraalisen kivun tunteen moduloinnissa potilailla, joilla on suoliston dysbioosi, joka on tärkeä patogeneettinen tekijä funktionaalisissa ruoansulatuskanavan häiriöissä. Niinpä Lactobacillus acidophilus -kantojen antaminen johti CB2- ja μ-opioidireseptorien lisääntyneeseen ilmentymiseen suolen epiteelisoluissa rotilla, joilla oli indusoitua suoliston yliherkkyyttä. Näin ollen IM voi lisätä tai muuttaa viskeraalisen kivun havaitsemista ECS:n kautta ja olla mukana funktionaalisten ruoansulatuskanavan häiriöiden hoitostrategioissa.
Hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että IM vaikuttaa aineenvaihduntaan vaikuttamalla suoliston ECS-äänensävyyn. Dysbioosi, joka kehittyy vasteena runsasrasvaiselle ruokavaliolle, voi lisätä ECS:n sävyä, muokata suoliston läpäisevyyttä ja johtaa myöhemmin plasman lipopolysakkaridipitoisuuksien nousuun, mikä edistää aineenvaihduntahäiriöitä ja tulehdusta. Ehdotettu endokannabinoidi-LPS-säätelysilmukka on todennäköisesti riippuvainen geneettisistä ja ympäristötekijöistä, kuten ruokavaliosta. Näin ollen ECS voi olla tekijä, joka yhdistää suoliston dysbioosin lihavuuteen. Tätä teoriaa tukee Firmicutesin ja Bacteroidetesin lisääntynyt suhde, joka havaittiin THC:llä hoidetuilla hiirillä, joilla oli ruokavalion aiheuttama lihavuus. Nämä havainnot viittaavat siihen, että THC voi vaikuttaa IM:ään ja lihavuuteen, mutta lisätutkimuksia tähän suuntaan tarvitaan.
Hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että IM vaikuttaa aineenvaihduntaan vaikuttamalla suoliston ECS-äänensävyyn. Dysbioosi, joka kehittyy vasteena runsasrasvaiselle ruokavaliolle, voi lisätä ECS:n sävyä, muokata suoliston läpäisevyyttä ja johtaa myöhemmin plasman lipopolysakkaridipitoisuuksien nousuun, mikä edistää aineenvaihduntahäiriöitä ja tulehdusta. Ehdotettu endokannabinoidi-LPS-säätelysilmukka on todennäköisesti riippuvainen geneettisistä ja ympäristötekijöistä, kuten ruokavaliosta. Näin ollen ECS voi olla tekijä, joka yhdistää suoliston dysbioosin lihavuuteen. Tätä teoriaa tukee Firmicutesin ja Bacteroidetesin lisääntynyt suhde, joka havaittiin THC:llä hoidetuilla hiirillä, joilla oli ruokavalion aiheuttama lihavuus. Nämä havainnot viittaavat siihen, että THC voi vaikuttaa IM:ään ja lihavuuteen, mutta lisätutkimuksia tähän suuntaan tarvitaan.