hai kaverit :3 tämä otettiin vespiary, alkuperäinen synteesi löytyy täältä. yritin 2 korjata kaikki kirjoitusvirheet, jotka näin, mutta jos on r joitakin jäljellä pls lmk ^_^^
Ensin aloitetaan α-bromipropiofenonilla. Jos ei ole tätä esiastetta, se on tehtävä helposti saatavilla olevasta ja halvasta propiophenonista. On monia tapoja muuttaa propiofenoni α-bromipropiofenoniksi, mutta paras niistä on seuraava:
Selektiivinen bromointi kupari(II)bromidilla.
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Tiivistelmä
Heterogeeninen systeemi, joka koostuu kupari(II)bromidista kloroformietyyliasetaatissa, saa aikaan ketonien selektiivisen bromoinnin. Tämä systeemi on tähän mennessä raportoiduista systeemeistä puhtain ja suorin selektiiviseen bromitukseen. Tässä työssä raportoidaan hydroksiasetofenonien selektiivisestä bromoinnista.
Seuraavassa esitetään yleinen katsaus prosessiin, jossa ketonit (erityisesti asetofenonit) bromataan CuBr2:lla takaisinvirtaavassa 1:1 etyyliasetaatti/kloroformiliuottimessa.
Heterogeenisen bromoinnin yleinen menettely kupari(II)bromidia käytettäessä
Kupari(II)bromidi jauhettiin hienoksi, ilman kuivausta, morttelissa ja morttelissa n. 80 mesh:iin, jotta varmistetaan suuri pinta-ala reaktiota varten. Kupari(II)bromidi (0,050 mol) laitettiin erlenmeyer-kolviin, jossa oli takaisinvirtauskondensaattori, ja siihen lisättiin etyyliasetaattia (25 ml) ja se saatettiin takaisinvirtaukseen magneettisekoitin-kuumalevyllä. Bromatoitava yhdiste (0,030 moolia; on suositeltavaa käyttää pieni ylijäämä, jotta vältetään dibrominoitumisen mahdollisuus) liuotettiin tai laimennettiin kuumaan kloroformiin (25 ml) (tai lisäksi 25 ml etyyliasetaattia, jos yhdiste ei liukene kloroformiin) ja lisättiin kolviin. Saatu reaktioseos refluksoitiin voimakkaasti sekoittaen, jotta kupari(II)bromidi altistuisi täysin reaktioainekselle, kunnes reaktio oli valmis, kun liuoksen väri muuttui vihreästä meripihkanväriseksi, kaikki musta kiintoaine katosi ja bromivetyjen kehittyminen loppui. Useiden yhdisteiden osalta brominoitumisen arvioitiin olevan 90-95-prosenttisesti valmis 30-60 minuutissa, vaikka syvänvihreä väri säilyi paljon kauemmin. Väri voitiin poistaa värinpoistolla Norit A:lla sen jälkeen, kun kupari(I)bromidi oli poistettu suodattamalla. Kussakin tapauksessa havaittiin induktioaika, joka vaihteli lähtöaineen mukaan. Kupari(I)bromidi kerättiin suodattamalla ja pestiin hyvin etyyliasetaatilla. Kupari(I)bromidin talteenotto oli 96-100 % kaikissa tapauksissa. Liuottimet poistettiin suodoksesta alennetussa paineessa, paitsi jos tuotteella oli alhainen kiehumispiste, mikä edellytti jakotislausta.
Joka tapauksessa, kun sinulla on α-bromipropiofenoni, voit toimia kahdella tavalla. Epämiellyttävä tapa on eristää α-bromipropiofenoni ensin, jotta sitä voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa (työlästä ja haisevaa, paitsi jos sinulla on α-bromipropiofenonia jo valmiina):
Muista, että α-pyrrolidino-propiofenoni on yksi heidän kokeellisista malleistaan, mutta kokeellisen reaktion esimerkissä he käyttävät dietyyliamiinia α-dietyyliamino-propiofenonin valmistamiseen. Korvaamalla dietyyliamiini tässä reaktiossa pyrrolidiinillä saadaan haluttu α-pyrrolidiinipropiofenoni.
Otettu lähteestä Chem. Abs. Vol. 56, 2384g ja/tai US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromipropiofenonia ja 850 g dietyyliamiinia yhdistetään sekoittaen ja kuumennetaan vesihauteessa kiehuvaksi. Saostuma suodatetaan imulla ja pestään bentseenillä. Suodosta ravistetaan vesivetykloridilla, vesiliuos tehdään emäksiseksi ja eetteröidään. Eetteristä vapautettu liuos fraktioidaan. Kiehumispiste (6 mm) on 140 °C ja saanto 800 g. Emäs liuotetaan etyyliasetaattiin ja saostetaan isopropanolivetykloridilla. Imusuodatuksen ja eetteripesun jälkeen saannoksi saadaan 750 g (80 %) ja sulamispisteeksi 168 °C.".
Paljon parempi ja kätevämpi tapa on aloittaa siitä, mihin α-bromipropiofenonin synteesi takaisinvirtaavassa etyyliasetaatissa/kloroformissa jäi: pyridiinin korvaaminen pyrrolidiinillä tuottaa halutun α-pyrrolidiinipropiofenonin.
Substituoitujen 1-Bentsoyylipyridiniumsuolojen valmistus
"Pyridiniumbromidit voitiin valmistaa suoraan raakaa α-bromiketonia sisältävästä suodoksesta lisäämällä pieni ylijäämä (0,03 mol) pyridiiniä ja kuumentamalla sitä höyryhauteessa. Vaihtoehtoinen menettely oli poistaa kloroformi-etyyliasetaatti alennetussa paineessa ja liuottaa raaka α-bromiketoni (kurkkumätä!) asetoniin ennen pyridiinin lisäämistä. Jälkimmäisellä menetelmällä saatiin joskus raakatuotteita, jotka olivat vähemmän värjäytyneitä ja joiden sulamispisteet olivat korkeammat. Molemmilla menetelmillä saatiin hyviä saantoja."
Veikkaisin, että 24 tuntia riittää hyvin halutun muunnoksen aikaansaamiseksi. Todennäköisesti tarvittaisiin vähemmän. Reaktion etenemistä voisi helposti arvioida tarkkailemalla pyridiinisuolan hidasta laskeutumista. Myöskään merkittävien sivutuotteiden muodostumista ei ole pelättävissä, koska α-pyrrolidino-propiofenonirakenteen luonne estää pyratsiinikontaminaation muodostumisen. Jos näin tapahtuu, α-pyrrolidino-propriofenonin pitäisi olla ainoa talteen otettava materiaali. Tämä synteesi on ehdottomasti ihanteellinen, koska kaupallisesta propiofenonista siirrytään suoraan lopputuotteeksi α-pyrrolidino-propiofenoniksi ilman tyhjiötislausta periaatteessa "yhden kattilan" prosessissa.
En tiedä annostuksesta. Valmistettavat tabletit sisältävät patentin mukaan mieluiten 25 mg tuotetta kukin. Nämä tabletit oli tarkoitus ottaa jokaisen aterian yhteydessä joka päivä, jolloin päiväannos olisi keskimäärin 75 mg. Sivuvaikutuksena oli verenpaineen tilapäinen aleneminen, mutta toivottavaa oli, että verenpainetta alentavaa vastetta ei havaittu (hyvä minulle!).
(fideliksen huomautus: tämä oli oikealla puolella "US Pat. 3,001,910" -osion vieressä, mutta omassa pienessä laatikossaan, joten en ollut varma, mihin kohtaan se tarkalleen ottaen sijoitetaan) Mahdollinen bromaus/aminaatio yhdessä padissa?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Mitä tulee α-bromiketonien suoraan aminointiin heterosyklien kanssa, tämän artikkelin taulukossa II (s. 3460) esitetään 66-99 %:n saannot erilaisille α-pyridino-asetofenoneille. Tämä viittaa vahvasti siihen, että CHCl3-EtOAc-reaktiovaiheesta siirtyminen välittömästi pyrrolidiinisubstituutioon on paras ja turvallisin tapa toimia. Koska kukaan ei halua käsitellä kyynelehtivää α-bromipropiofenonia, tämä muutos sujuvoittaa prosessia alusta loppuun. Saostuukohan halutun tuotteen suola vai yksinkertaisesti pyrrolidiinin suola? Vai saostuuko edes mitään suolaa?
Aloittaisin konsentroimalla CHCl3/EtOAc-seoksen (bp 77/82°C), pesisin konsentraatin laimealla NaOH:lla ja sitten vedellä. Seuraavaksi orgaaninen faasi uutetaan 10-prosenttisella HCl:llä, happouutteet yhdistetään ja basifioidaan huolellisesti, tuote uutetaan sopivaan liuottimeen ja amiini saostetaan kuivalla HCl-kaasulla. Kuka tietää? Ehkä liuotin voidaan vain haihduttaa, jolloin saadaan kiteinen emäs.
Propiofenonin yksinkertainen α-bromaus 95 prosentin saannolla
Lainaan:
"Monista tavoista α-bromata ketoneja, olemme saaneet tasaisen erinomaisia tuloksia CuBr2:lla takaisinvirtaavassa CHCl3-EtOAc:ssä."
Otettu osoitteesta:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
Kätevä kaksivaiheinen α-diketonien synteesi α-metyleeniketoneista.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Yleinen menettely:
2-Bromosyylikododekanoni
Syklododekanoni (9,1 g 0,050 mol), kloroformi (50 ml) ja etyyliasetaatti (50 ml) sijoitettiin 250 ml:n kolmiokaulalliseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, typen tuloputkella ja takaisinvirtauskondensaattorilla. Jauhemaista kuparibromidia (22,3 g, 0,10 mol) lisättiin pieninä annoksina kahden tunnin aikana, ja reaktioseosta pidettiin 75-80 °C:ssa samalla kun reaktioliuoksen läpi kuplitettiin jatkuvaa typpikaasuvirtaa. Jokaisen annoksen vihreän värin annettiin hävitä ennen seuraavan annoksen lisäämistä. Kun lisäys oli suoritettu, liuosta kuumennettiin 1,5 tuntia, kunnes vihreä väri ja tumma kuparibromidi hävisivät, jäähdytettiin ja suodatettiin, ja väritön kiinteä kuparibromidi pestiin 25 ml:lla kloroformia. Yhdistetty suodos ja pesuvedet pyöröhaihdutettiin ja öljyinen jäännös liuotettiin uudelleen 200 ml:aan dietyylieetteriä, pestiin vedellä (50 ml), 5-prosenttisella natriumbikarbonaatilla (2 × 50 ml) ja suolavedellä (50 ml) ja kuivattiin sitten natriumsulfaatin päällä. Suodatuksen, liuottimen kiertohaihdutuksen ja jäähdytyksen (-10 °C) jälkeen saatu öljy jähmettyi, jolloin saatiin kermanvärisiä kiteitä (11,8 g, 90 %) 2-bromosyklodododekanonia.
α-Bromipropiofenonia valmistettiin 100 mmol:n mittakaavassa (lisäys 1,5 h, sekoitus 1,5 h) öljynä. Saanto 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Taulukon I mukaan reaktio propiofenonia käyttäen kesti yhteensä 5 tuntia ja saanto oli 95 %.
Ensin aloitetaan α-bromipropiofenonilla. Jos ei ole tätä esiastetta, se on tehtävä helposti saatavilla olevasta ja halvasta propiophenonista. On monia tapoja muuttaa propiofenoni α-bromipropiofenoniksi, mutta paras niistä on seuraava:
Selektiivinen bromointi kupari(II)bromidilla.
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Tiivistelmä
Heterogeeninen systeemi, joka koostuu kupari(II)bromidista kloroformietyyliasetaatissa, saa aikaan ketonien selektiivisen bromoinnin. Tämä systeemi on tähän mennessä raportoiduista systeemeistä puhtain ja suorin selektiiviseen bromitukseen. Tässä työssä raportoidaan hydroksiasetofenonien selektiivisestä bromoinnista.
Seuraavassa esitetään yleinen katsaus prosessiin, jossa ketonit (erityisesti asetofenonit) bromataan CuBr2:lla takaisinvirtaavassa 1:1 etyyliasetaatti/kloroformiliuottimessa.
Heterogeenisen bromoinnin yleinen menettely kupari(II)bromidia käytettäessä
Kupari(II)bromidi jauhettiin hienoksi, ilman kuivausta, morttelissa ja morttelissa n. 80 mesh:iin, jotta varmistetaan suuri pinta-ala reaktiota varten. Kupari(II)bromidi (0,050 mol) laitettiin erlenmeyer-kolviin, jossa oli takaisinvirtauskondensaattori, ja siihen lisättiin etyyliasetaattia (25 ml) ja se saatettiin takaisinvirtaukseen magneettisekoitin-kuumalevyllä. Bromatoitava yhdiste (0,030 moolia; on suositeltavaa käyttää pieni ylijäämä, jotta vältetään dibrominoitumisen mahdollisuus) liuotettiin tai laimennettiin kuumaan kloroformiin (25 ml) (tai lisäksi 25 ml etyyliasetaattia, jos yhdiste ei liukene kloroformiin) ja lisättiin kolviin. Saatu reaktioseos refluksoitiin voimakkaasti sekoittaen, jotta kupari(II)bromidi altistuisi täysin reaktioainekselle, kunnes reaktio oli valmis, kun liuoksen väri muuttui vihreästä meripihkanväriseksi, kaikki musta kiintoaine katosi ja bromivetyjen kehittyminen loppui. Useiden yhdisteiden osalta brominoitumisen arvioitiin olevan 90-95-prosenttisesti valmis 30-60 minuutissa, vaikka syvänvihreä väri säilyi paljon kauemmin. Väri voitiin poistaa värinpoistolla Norit A:lla sen jälkeen, kun kupari(I)bromidi oli poistettu suodattamalla. Kussakin tapauksessa havaittiin induktioaika, joka vaihteli lähtöaineen mukaan. Kupari(I)bromidi kerättiin suodattamalla ja pestiin hyvin etyyliasetaatilla. Kupari(I)bromidin talteenotto oli 96-100 % kaikissa tapauksissa. Liuottimet poistettiin suodoksesta alennetussa paineessa, paitsi jos tuotteella oli alhainen kiehumispiste, mikä edellytti jakotislausta.
Joka tapauksessa, kun sinulla on α-bromipropiofenoni, voit toimia kahdella tavalla. Epämiellyttävä tapa on eristää α-bromipropiofenoni ensin, jotta sitä voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa (työlästä ja haisevaa, paitsi jos sinulla on α-bromipropiofenonia jo valmiina):
Muista, että α-pyrrolidino-propiofenoni on yksi heidän kokeellisista malleistaan, mutta kokeellisen reaktion esimerkissä he käyttävät dietyyliamiinia α-dietyyliamino-propiofenonin valmistamiseen. Korvaamalla dietyyliamiini tässä reaktiossa pyrrolidiinillä saadaan haluttu α-pyrrolidiinipropiofenoni.
Otettu lähteestä Chem. Abs. Vol. 56, 2384g ja/tai US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromipropiofenonia ja 850 g dietyyliamiinia yhdistetään sekoittaen ja kuumennetaan vesihauteessa kiehuvaksi. Saostuma suodatetaan imulla ja pestään bentseenillä. Suodosta ravistetaan vesivetykloridilla, vesiliuos tehdään emäksiseksi ja eetteröidään. Eetteristä vapautettu liuos fraktioidaan. Kiehumispiste (6 mm) on 140 °C ja saanto 800 g. Emäs liuotetaan etyyliasetaattiin ja saostetaan isopropanolivetykloridilla. Imusuodatuksen ja eetteripesun jälkeen saannoksi saadaan 750 g (80 %) ja sulamispisteeksi 168 °C.".
Paljon parempi ja kätevämpi tapa on aloittaa siitä, mihin α-bromipropiofenonin synteesi takaisinvirtaavassa etyyliasetaatissa/kloroformissa jäi: pyridiinin korvaaminen pyrrolidiinillä tuottaa halutun α-pyrrolidiinipropiofenonin.
Substituoitujen 1-Bentsoyylipyridiniumsuolojen valmistus
"Pyridiniumbromidit voitiin valmistaa suoraan raakaa α-bromiketonia sisältävästä suodoksesta lisäämällä pieni ylijäämä (0,03 mol) pyridiiniä ja kuumentamalla sitä höyryhauteessa. Vaihtoehtoinen menettely oli poistaa kloroformi-etyyliasetaatti alennetussa paineessa ja liuottaa raaka α-bromiketoni (kurkkumätä!) asetoniin ennen pyridiinin lisäämistä. Jälkimmäisellä menetelmällä saatiin joskus raakatuotteita, jotka olivat vähemmän värjäytyneitä ja joiden sulamispisteet olivat korkeammat. Molemmilla menetelmillä saatiin hyviä saantoja."
Veikkaisin, että 24 tuntia riittää hyvin halutun muunnoksen aikaansaamiseksi. Todennäköisesti tarvittaisiin vähemmän. Reaktion etenemistä voisi helposti arvioida tarkkailemalla pyridiinisuolan hidasta laskeutumista. Myöskään merkittävien sivutuotteiden muodostumista ei ole pelättävissä, koska α-pyrrolidino-propiofenonirakenteen luonne estää pyratsiinikontaminaation muodostumisen. Jos näin tapahtuu, α-pyrrolidino-propriofenonin pitäisi olla ainoa talteen otettava materiaali. Tämä synteesi on ehdottomasti ihanteellinen, koska kaupallisesta propiofenonista siirrytään suoraan lopputuotteeksi α-pyrrolidino-propiofenoniksi ilman tyhjiötislausta periaatteessa "yhden kattilan" prosessissa.
En tiedä annostuksesta. Valmistettavat tabletit sisältävät patentin mukaan mieluiten 25 mg tuotetta kukin. Nämä tabletit oli tarkoitus ottaa jokaisen aterian yhteydessä joka päivä, jolloin päiväannos olisi keskimäärin 75 mg. Sivuvaikutuksena oli verenpaineen tilapäinen aleneminen, mutta toivottavaa oli, että verenpainetta alentavaa vastetta ei havaittu (hyvä minulle!).
(fideliksen huomautus: tämä oli oikealla puolella "US Pat. 3,001,910" -osion vieressä, mutta omassa pienessä laatikossaan, joten en ollut varma, mihin kohtaan se tarkalleen ottaen sijoitetaan) Mahdollinen bromaus/aminaatio yhdessä padissa?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Mitä tulee α-bromiketonien suoraan aminointiin heterosyklien kanssa, tämän artikkelin taulukossa II (s. 3460) esitetään 66-99 %:n saannot erilaisille α-pyridino-asetofenoneille. Tämä viittaa vahvasti siihen, että CHCl3-EtOAc-reaktiovaiheesta siirtyminen välittömästi pyrrolidiinisubstituutioon on paras ja turvallisin tapa toimia. Koska kukaan ei halua käsitellä kyynelehtivää α-bromipropiofenonia, tämä muutos sujuvoittaa prosessia alusta loppuun. Saostuukohan halutun tuotteen suola vai yksinkertaisesti pyrrolidiinin suola? Vai saostuuko edes mitään suolaa?
Aloittaisin konsentroimalla CHCl3/EtOAc-seoksen (bp 77/82°C), pesisin konsentraatin laimealla NaOH:lla ja sitten vedellä. Seuraavaksi orgaaninen faasi uutetaan 10-prosenttisella HCl:llä, happouutteet yhdistetään ja basifioidaan huolellisesti, tuote uutetaan sopivaan liuottimeen ja amiini saostetaan kuivalla HCl-kaasulla. Kuka tietää? Ehkä liuotin voidaan vain haihduttaa, jolloin saadaan kiteinen emäs.
Propiofenonin yksinkertainen α-bromaus 95 prosentin saannolla
Lainaan:
"Monista tavoista α-bromata ketoneja, olemme saaneet tasaisen erinomaisia tuloksia CuBr2:lla takaisinvirtaavassa CHCl3-EtOAc:ssä."
Otettu osoitteesta:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
Kätevä kaksivaiheinen α-diketonien synteesi α-metyleeniketoneista.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Yleinen menettely:
2-Bromosyylikododekanoni
Syklododekanoni (9,1 g 0,050 mol), kloroformi (50 ml) ja etyyliasetaatti (50 ml) sijoitettiin 250 ml:n kolmiokaulalliseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, typen tuloputkella ja takaisinvirtauskondensaattorilla. Jauhemaista kuparibromidia (22,3 g, 0,10 mol) lisättiin pieninä annoksina kahden tunnin aikana, ja reaktioseosta pidettiin 75-80 °C:ssa samalla kun reaktioliuoksen läpi kuplitettiin jatkuvaa typpikaasuvirtaa. Jokaisen annoksen vihreän värin annettiin hävitä ennen seuraavan annoksen lisäämistä. Kun lisäys oli suoritettu, liuosta kuumennettiin 1,5 tuntia, kunnes vihreä väri ja tumma kuparibromidi hävisivät, jäähdytettiin ja suodatettiin, ja väritön kiinteä kuparibromidi pestiin 25 ml:lla kloroformia. Yhdistetty suodos ja pesuvedet pyöröhaihdutettiin ja öljyinen jäännös liuotettiin uudelleen 200 ml:aan dietyylieetteriä, pestiin vedellä (50 ml), 5-prosenttisella natriumbikarbonaatilla (2 × 50 ml) ja suolavedellä (50 ml) ja kuivattiin sitten natriumsulfaatin päällä. Suodatuksen, liuottimen kiertohaihdutuksen ja jäähdytyksen (-10 °C) jälkeen saatu öljy jähmettyi, jolloin saatiin kermanvärisiä kiteitä (11,8 g, 90 %) 2-bromosyklodododekanonia.
α-Bromipropiofenonia valmistettiin 100 mmol:n mittakaavassa (lisäys 1,5 h, sekoitus 1,5 h) öljynä. Saanto 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Taulukon I mukaan reaktio propiofenonia käyttäen kesti yhteensä 5 tuntia ja saanto oli 95 %.
