Anileridiinin (leritiinin) synteesi

[G.Patton]

Johdanto

Anileridiini (kauppanimi: Leritiini) on synteettinen kipulääke ja kuuluu kipulääkkeiden piperidiiniluokkaan. Se eroaa petidiinistä (meperidiini) siten, että meperidiinin N-metyyliryhmä on korvattu N-aminofenetyyliryhmällä, mikä lisää sen analgeettista aktiivisuutta.

Anileridiinia ei enää valmisteta Yhdysvalloissa tai Kanadassa. Anileridiini kuuluu vuoden 1970 Yhdysvaltojen Controlled Substances Act -lain II luetteloon ACSCN 9020, ja sen valmistuskiintiö on nolla vuodesta 2014 alkaen. Suolojen vapaan emäksen muuntosuhde on 0,83 dihydrokloridille ja 0,73 fosfaatille. Se on myös YK:n sopimusten mukaisen kansainvälisen valvonnan alainen.

Kun tämän keksinnön raaka-aineiden molekyylissä on kaksi aminoa p-aminofenyylietamiinia (6), kaikki sulfonaatin (5) kanssa, tapahtuu rengassulkeutumisreaktio, joka on esitetty alla, reaktiotuote sisältää: Kohdetuote (7 ), että p-aminofenyylietamiinin (6 ) alkyyliamiini ja sulfonaatti (5 ) reagoivat; Sivutuote (8 ), että p-aminofenyylietamiinin (6 ) aromaattinen amiini ja sulfonaatti (5 ) reagoivat; Sivutuote (8 ), että p-aminofenyylietamiinin (6) alkyyliamiini ja aromaattinen amiini reagoivat kaikki sulfonaatin (5) kanssa.

Tässä keksinnössä on tutkittu reaktiolämpötila edellä mainitun rengassulkureaktion, reaktioajat, p-aminofenyylietamiinin (6 ) kulutus ja alkalin kulutus ehdollisen suodatuskokeen avulla, vältetään sivutuotteiden syntyminen. Todettu ehdollisella suodatuskokeella: Kun reaktiolämpötila on 100 °C, ei yksinomaan, kohdeyhdisteen (4 ) tuotantonopeus on alhaisempi reaktiossa (ylittää 140 °C) ja aiheuttaa sivutuotteen (8 ) lisääntymisen, kun reaktiolämpötila on korkeampi; p-aminofenyylietamiinin (6 ) kulutuksen tulisi olla 3-5 kertaa sulfonaatin (5) kulutuksen välillä, ja p-aminofenyylietamiinin (6 ) kulutus laskee selvästi kohdeyhdisteen (4) reaktiotuotosta pienemmäksi 3 ekvivalenttitason aikana, eikä p-aminofenyylietamiinin (6) kulutus voi merkittävästi parantaa tuotantonopeutta yli 5 ekvivalenttitason.

Alkali on tertiäärinen amiini, pyridiini, DMAP, 1,8-diatsabisylo-11-hiili-7-aleeni, natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, koiruohon suola tai saleratus.

Liuotin on eetteri, propyylieetteri, isopropyylieetteri, butyylieetteri, isoamyylioksidi, heksyylieetteri, etyylivinyylieetteri, butyylivinyylieetteri, metyylifenoksidi, fenyylietyylieetteri, butyylifenylaatti, amyyliryhmäfenyylieetteri, etyylibentsyylieetteri, dibentsyylieetteri, dioksi, trioksaani, tetrahydrofuraani (THF), glykolidimetyylieetteri, etyleeniglykolidietyylieetteri, etyleeniglykolidibutyylieetteri, N, dinetyyliformamidi, N, N-dietyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi (DMSO), asetonitriili, metyyliformiaatti, etyyliformiaatti, propyyliformiaatti, butyyliformiaatti, tetyyliformiaatti, pentyyliformiaatti, metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti, isobutyyliasetaatti, pentyyliasetaatti, metyylipropionaatti, etyylipropionaatti, etyylipropionaatti, propyylipropionaatti, butyylipropionaatti, isobutyylipropionaatti, amyylipropionaatti, metyleenidikloridi, kloroformi, tetrakolifeniksiini, monokloorietaani tai 1,2-etyleenidikloridi.

Laitteet ja lasitavarat.

• 150 ml:n ja 100 ml:n päärynänmuotoiset pullot;
• 500 ml:n suljettu teräsreaktori [voit käyttää samppanjapulloa, jossa on paksut lasiseinät];
• magneettisekoitin ja lämmitin;
• ~10 L typpi- (N2) tai argonn (Ar) ilmapallo (1 atm);
• Retorttijalusta ja puristin laitteen kiinnittämistä varten;
• Flash-kromatografiasarja;
• Rotovap-kone;
• Buchnerin pullo ja suppilo [pienille määrille voidaan käyttää Schott-suodatinta];
• Refluksilauhdutin;
• Lasisauva ja lastat;
• Tyhjiölähde;
• 100 ml x3; 50 ml x2 dekantterilasit;
• Dewar-kylpyamme;
• Kiinteä CO2 (kuivajää);
• Lähetä kylpyamme;
• 250 ml x2 Erlenmeyerpulloa;
• Lasisauva ja lastat;
• Laboratorioluokan lämpömittari (-50 °C - 200 °C) ja kolvisovitin;
• 500 ml:n erotussuppilo;
• 100 ml:n tippusuppilo.

Reagenssit.

• Diisopropyyliamiini 3,30 ml, 24 mmol (2);
• Tetrahydrofuraani (THF) 120 ml vedetöntä;
• n-Butyylilithium 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• Bentsyylisyanidi 1,17 g, 10 mmol (1);
• Etanaali 1,06 g, 24 mmol (3);
• Metyylisulfonyylikloridi 2,74 g, 24 mmol (4);
• Tislattu vesi, 121 ml;
• Etyleenidikloridi (CH2Cl2) 400 ml;
• Natriumkloridin vesiliuos (NaCl) ~200 ml;
• Natriumsulfaatti (Na2SO4) tai magnesiumsulfaatti (MgSO4);
• Tetrahydrofuraani (THF) 100 ml;
• Trietyyliamiini (Et3N) 17,6 ml, 145 mmol;
• p-Aminofenyylietamiini (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanoli (EtOH) 10 ml;
• Rikkihappo 3 mL (H2SO4) kons,
• Kaliumkarbonaatin (K2CO3) vesiliuos;
• Etyyliasetaatti (AcOEt) 50 ml.

1-(p-Aminofenetyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon etyyliesteri:
Kiehumispiste: 491,5±45,0 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 83 °C;
Molekyylipaino: 352,47 g/mooli;
Tiheys: 1,1±0,1 g/ml;
CAS-numero: 144-14-9.

Menettely

Metyylisulfonihappo-3-syanoryhmä-3-fenyylipentadiesteri (5)

Diisopropyyliamiini (3,30 ml, 24 mmol) (2) liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania (THF) 150 ml:n päärynänmuotoiseen kolviin, jäähdytettiin inertissä ilmakehässä (Ar tai N2) -30 °C:ssa, lisättiin pisaroittain 2,4 mol/l n-Butyylilithiumia (10 mL, 24 mmol), reagoi 0,4 ml n-Butyylilithiumia (10 mL, 24 mmol), reagoi 0.5 h; Add benzyl cyanide (1.17 g, 10 mmol) (1), continue stirring reaction 0.5 h; Ethanal (1.06 g, 24 mmol) (3) was added dropwise, reaction time is 0.5 h; Methylsulfonyl chloride (2.74 g, 24 mmol) (4) was added dropwise, continues stirring reaction 0.5 h; Hitaasti nousee 0 ° C reaktio 1 h, lisätään 1 ml vettä lopetus reaktio; tetrahydrofuraani (THF) 50 mL metyleenidikloridia ja 20 mL vettä lisättiin ja uutetaan, vesifaasi uutettiin uudelleen 50 mL metyleenidikloridilla; Yhdistä orgaaniset faasit, pese suolavedellä, kuivaa vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja saatiin valkoista kiinteää ainetta, saanto on 65%, kun se on väkevöity silikageelipylväs-kromatografian kautta.

Välituotepiperidiini (7) ja sivutuote piperidiinit (8)
Sulfonaatti (5) (10,6 g, 29,4 mmol) liuotetaan 100 ml:aan THF:ää, lisätään Et3N (17,6 ml, 145 mmol) ja p-aminofenyylietamiini (6) (12,0 g, 88.2 mmol), lämmitetään 120 °C:seen reaktio 20 h suljetussa reaktorissa; pysäytetään reaktio, jäähdytetään huoneenlämpötilaan, liuotin haihdutetaan, lisätään 200 ml metyleenidikloridia (CH2Cl2) ja 100 ml vettä, seos uutetaan, vesifaasi uutetaan uudelleen 100 ml:lla metyleenidikloridia; yhdistetään orgaaniset faasit, pestään suolavedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja erotetaan saadakseen piperidiiniä (7) (7) 38.20 g, saanto 91,5 % sen jälkeen, kun se oli väkevöity silikageelikolonnikromatografian kautta; toinen tuote (8) 80,42 g.

1-(p-Aminofenetyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon etyyliesteri (Anileridiini) (9)
Piperidiini (7) (1,98 g, 6,5 mmol) liuotetaan 10 ml:aan etanolia, jäähdytetään 0 °C:seen, lisätään 3 ml H2SO4 kons. pisaroittain, sekoitetaan reaktiota 0. Lisätään 0.5 h 100 ml:n päärynänmuotoisessa kolvissa; lämmin reaktio takaisinvirtauskondensaattorilla, reaktio 10 h; laske huoneenlämpötilaan, reaktioliuos kaadetaan kylmään K2CO3-vesiliuokseen, pH 10:een asti, uutetaan 100 ml etyyliasetaatilla ja 50 ml:lla vielä kerran; Yhdistetään orgaaniset faasit, pestään suolavedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja erotetaan saadakseen anileridiiniä 41,85 g (9), saanto 80,6 % sen jälkeen, kun se oli väkevöity piigeelikolonnikromatografian kautta.

 

[1thejew1]

Tämä on kultaa, kunhan pääsen takaisin tietokoneelleni ill täytyy tulla jakamaan joitakin minun info minulla on tuhansia patentteja ja videoita kirjoja jne luultavasti yksi suurimmista repos mutta paljon se on vain puoliksi lajiteltu valitettavasti