Mõned amfetamiini soolad

[GhostChemist]

Kirjanduses on teada järgmised A farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad:
2-hüdroksüetaansulfonaat, 2-naftaleensulfonaat, 3-hüdroksü-2-naftoaat, 3-fenüülpropionaat, atsetaat, adipaat, alginaat, aspartaat, benseensulfonaat, bensoaat, bensülaat, bensülaat, bikarbonaat, bisulfaat, bitartraat, boraat, butüraat, etüleendiamiintetraäädikhappe kaltsiumsool, kampferaat, kampersulfonaat, kamsülaat, karonaat, tsitraat, klavulanaat, tsüklopentaanpropionaat, diglükonaat, dodetsüülsulfaat, edetaat, estolaat, ezülaat, etaansulfonaat, finaraat, glütseptaat, glükogeptanaat, glükonaat, glutamaat, glütserofosfaat, glükolüülarsanilaat, hemisulfaat, heptanoaat, heksafluorofosfaat, heksanoaat, heksüülresortsinaat, hüdramiin, hüdrobromiid, hüdrokloriid, hüdrojodiid, hüdroksünaftoaat, jodiid, isotionaat, laktaat, laktobionaat, lauraat, laurüülsulfonaat, malaat, maleaat, mandelaat, mesülaat, metaansulfonaat, metüülbromiid, metüülnitraat, metüülsulfaat, mukaat, naftülaat, napsülaat, nikotinaat, nitraat, N-metüülglükamiini ammooniumsool, oleaat, oksalaat, palmitaat, pantotenaat, pektinaat, persulfaat, fosfaat, fosfatedüülfosfaat, pikraat, pivalaat, polügalakturonaat, propionaat, p-tolueenesulfonaat, sahharaat, salitsülaat, stearaat, subatsetaat, suktsinaat, sulfaat, sulfosalitsülaat, suramaat, tannaat, tartraat, teoklaat, tiotsüanaat, tosülaat, trietüüljodiid, undekanoaat, valeraat jne (Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci. 66:1-19).

Käesolevas praktilises töös teostati 16 amfetamiini soola süntees.

Need on järgmised:
Sakarinaat, adipaat, fosfaat, aspartaatmonohüdraat, malaat, tsitraat, glutamaat, glutamaathüdrokloriid, bensoaat, atsetüülsalitsülaat, tartraat, suktsinaat, propionaat, kloriid, bromiid, atsetaat.

Nende soolade füüsikalis-keemilised ja organoleptilised parameetrid määrati.

Amfetamiini vaba aluse alkohoolse lahuse valmistamine standardkontsentratsiooniga

Reaktiivid ja materjalid:

• 193 g amfetamiinsulfaati (säilitatud 1 aasta jooksul).
• 140 g NaOH 600 ml vees (lahus peab olema toatemperatuuril, mitte kuum).
• 800+800 ml DCM
• 200 ml 20 % väävelhapet
• 1000 ml destilleeritud vett
• 70-100 g veevaba naatriumsulfaati
• 200 ml 88% etanooli
• pH-indikaatorpaber
• keeduklaasid
• Kolvid
• Küttega segisti
• 2000 ml eraldussahtel
• Trummel
• Filtripaber
• Destillatsiooniseadeldis
• 250 ml mõõtesilinder

Protsessiskeem Skeem 1.

Toatemperatuuril leeliselahus, mis lisatakse amfetamiinsulfaadile. Joonis 1.

Vajaduse korral võib lahuse lahjendamiseks lisada vett. Joonis 2

Segu viiakse 2000 ml eraldussahtrisse. Vaba alus ekstraheeritakse vähemalt kolme DCM-kogusega (ideaaljuhul seni, kuni DCM-ekstrakti tilgakesest ei jää amiini lõhna). Joonis 3

Amiini lahus DCMis viiakse 2000 ml keeduklaasi. Lisatakse 150 ml vett ja segades lisatakse järk-järgult 50 ml 20% väävelhapet, kuni saavutatakse happeline pH (mitte kasutada kontsentreeritud hapet). Segu segatakse jõuliselt 30 minutit. Joonis 4

Segu viiakse 2000 ml eraldussahtrisse. DCMi kiht nõrutatakse 2000 ml keeduklaasi, lisatakse 200 ml vett ja 25 ml happelahust, kuni saavutatakse samuti happeline pH. Segu segatakse tugevalt 30 minutit ja viiakse seejärel tagasi 2000 ml eraldussahtrisse. DCMi kiht lastakse uuesti 2000 ml keeduklaasi, lisatakse 200 ml vett ja segu segatakse tugevalt. Kui pH on endiselt happeline, ei lisata täiendavat hapet. Segu segatakse 30 minutit ja viiakse seejärel tagasi 2000 ml eraldussahtrisse. DCMi kiht eraldatakse ja visatakse ära. Vett sisaldav happeline kiht filtreeritakse läbi filterpaberi. Joonis 5

Valmistatakse leeliselise lahus. Filtreeritud vesilahus segatakse toatemperatuuril oleva leeliselahusega, segu viiakse eraldussahtrisse ja ekstraheeritakse vähemalt kolme portsjoni uue DCMiga. Joonis 6

Saadud amfetamiini ekstrakt DCMis kuivatatakse veevaba naatriumsulfaadiga. Joonis 7

Järgmises etapis destilleeritakse ekstrakt atmosfäärirõhul temperatuuril 90-110 ℃, kuni DCM ei destilleeru enam. Lisaks sellele pestakse naatriumsulfaat veel mitme DCM-korraga, et tagada amiini täielik ekstraheerimine. Amiini saagis vaba alusena on 90 g.
Soovitud kontsentratsiooniga lahuse valmistamiseks kasutatakse 70 g vaba alusamiini. Vaba aluse amiinile lisatakse 88% etanooli mitmes annuses, et amiin täielikult kolvist silindrisse üle viia. Joonis 8

Balloonis reguleeritakse maht etanooliga 200 ml-ni ja segatakse põhjalikult. Saadud lahust hoitakse tumedast klaasist mahutis, millel on lihvitud kael. Amiini kontsentratsioon lahuses on 0,33-0,34 g/ml. Joonis 9

Sakariini saamine happelises H+ -vormis

Reaktiivid ja materjalid:

• 100 g naatriumsahharinaati
• 400-500 ml vett
• 100 ml väävelhapet 40-50%.
• Vesi loputamiseks

Skeem 2 näitab sakhariini saamise skeemi H+ kujul.

Naatriumsakharinaadi välimus on valge kristalliline pulber. Joonis 10

Sakariini naatriumsool lahustatakse täielikult vees ja seejärel lisatakse väävelhappe lahus kuni happelise pH-ni. Joonis 11

H+-vormi sadestunud sahhariin filtreeritakse ja kuivatatakse õhu käes. Joonis 12

Amfetamiini soolade saamine

Teave mõnede amfetamiinisoolade koostise kohta koos viidetega andmebaasidele:

Amfetamiini sahharinaat

Amfetamiini fosfaat
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine fosfaat
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Amfetamiini fosfaat C9H16NO4P
Molekulmass: 233,20 g/mol

Amfetamiini adipaat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Molekulmass: 281,35
Vees lahustuvus 32,2 mg/ml

Amfetamiini aspartaat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Keskmine mass: 403,523
Vees lahustuvus1,74 mg/ml
CASi nr 25333-81-7

Sool õunhappega
(2S)-2-hüdroksüsinhape - (2R)-2-fenüül-1-propanamiin (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

bensoaat
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

Adderall on saadaval nii toimeainet kiiresti vabastavate tablettide kui ka kahe erineva toimeainet prolongeeritult vabastava versioonina. Adderall XR on ravim, mille toime kestus on 10-12 tundi.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Toimeained: dekstroamfetamiini sulfaat ja amfetamiini sulfaat, dekstroamfetamiini sahharaat ja amfetamiini aspartaatmonohüdraat
Mitteaktiivsed koostisosad: kõvad želatiinikapslid, etüültselluloos, hüdroksüpropüülmetüültselluloos, metakrüülhappe kopolümeer, metüülakrülaat, metüülmetakrülaat, opadribeež, suhkrurok, talk ja trietüültsitraat. Želatiinkapslid sisaldavad želatiini, titaandioksiidi, kollast raudoksiidi ja söödavat tinti. 12,5 mg ja 25 mg kapslid sisaldavad ka FD&C Blue #2.
37,5 mg kapslid sisaldavad ka punast raudoksiidi. 50 mg kapsel sisaldab ka D&C Red #28, D&C Red #33 ja FD&C Blue #1.
Mydayis sisaldab sarnaseid toimeaineid nagu Adderall XR, kuid on koostatud nii, et ADHD raviks kestab kuni 16 tundi. Adderall XR kestab kuni 12 tundi ja seda manustatakse üks kord päevas. Adderall XR kapsleid võib kasutada 6-aastastel ja vanematel patsientidel, Mydayise kapsleid aga 13-aastastel ja vanematel patsientidel. Adderall XR on nüüd saadaval geneerilise variandina.

Amfetamiinisoolade saamise protsesside üldised skeemid

Sahharinaadi, adipaadi, monofosfaadi ja aspartaatmonohüdraadi tootmine toimub skeemi 3 kohaselt.

Malaadi, tsitraadi, glutamaadi ja glutamaathüdrokloriidi tootmine toimub skeemi 4 kohaselt.

Bensoaadi, atsetüülsalitsülaadi ja tartraadi tootmine toimub skeemi 5 kohaselt.

Suksinaadi, propionaadi, hüdrokloriidi ja hüdrobromiidi tootmine toimub vastavalt skeemile 6.

Atsetaadi tootmine toimub vastavalt skeemile 7.

Hapete koguse ja soolade teoreetilise saagise arvutused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Hapete (1-12) kogus 15 ml amiinilahuse kohta etanoolis ja (13-14) kogus 10 ml kohta, mis sisaldab vastavalt ligikaudu 5 ja 3,4 g vaba aluse.

Amfetamiini sool koos vastava happega	Happe kogus, g	Soola kogus (teooria), g	Lahusti
Sahharinaat	6.8	11.7	EtOH
Adipaat	5.4	10.4	EtOH
Monofosfaat	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Aspartaatmonohüdraat	2.5	7.7	EtOH
Malaat	2.5	7.4	EtOH
Tsitraat	2.6	7.3	EtOH
Glutamaat ja glutamaathüdrokloriid	2,7 +1 ml 14% HCl	8,3 (HCl)	EtOH
Bensoaat	4.6	9.5	Bensool, EtOH, DCM
Atsetüülsalitsülaat	6.7	11.6	EtOH
Tartraat	2.8	7.7	EtOH+T℃
Suitsinaat	2.2	7.1	EtOH
Propionaat	2.7	7.7	-
Hüdrokloriid	1	4.3	Н2О
Hüdrobromiid	2.1	5.4	Н2О
Atsetaat (11 ml)	1.6	5	-

Hapete välimus on esitatud järgmistel fotodel.

Adipiinhape. Joonis 13

Ortofosforhape. Joonis 14

Atsetüülsalitsüülhape. Joonis 15

Aspartiinhape. Joonis 16

Bensoehape. Joonis 17

Sidrunhape. Joonis 18

Glutamiinhape. Joonis 19

Bromvesinikhape. Joonis 20

Õunhape (õunhape). Joonis 21

Propioonhape. Joonis 22

Merevaikhape. Joonis 23

Viinhape. Joonis 24

Soolad 12-15 saadakse, lisades vastavat hapet tilkhaaval vaba aluse lahusele etanoolis, kuni saavutatakse kergelt happeline reaktsioon (kloriid, bromiid) ning propionaadi ja atsetaadi puhul neutraalse pH-ni. Joonis 25

Soolade (1-11) saamise protsess on kõigil juhtudel sama. See seisneb selles, et osa happest pannakse kolbi, kus on segisti, ja seejärel lisatakse 30 ml 88%list etanooli. Joonis 26

Järgmises etapis lisatakse 15 ml amiinilahust ja segades kuumutatakse segu tagasilöögikondensaatori all 100 °C-ni, kuni saadakse homogeenne lahus. Lahuse pH peaks olema neutraalne või kergelt happeline, ilma vaba amiini lõhnata. Joonis 27

Vajaduse korral filtreeritakse lahus ja aurustatakse kuni kristalliseerumiseni temperatuuril, mis ei ületa 100 °C. Kui lahus kristalliseerub halvasti, võib lisada väikese ülejäägi vastavat hapet. Joonis 28

Kristallid pestakse 30-40 ml ühega loetletud lahustitest (etüülatsetaat, dietüüleeter, petrooleeter, benseen, tolueen) või nende seguga väikese koguse (5-15 ml) atsetooniga. Joonis 29

Välja sadestunud sool filtreeriti või lahusti dekanteeriti. Joonis 30

Soolad kuivatatakse õhus või eksikaatoris leelise kohal vähemalt 24 tundi. Soolade saagis on peaaegu kvantitatiivne, erinevus teoreetilisest saagisest on 3-4%.
Saadud soolade välimus on näidatud järgmistel fotodel.

Atsetüülsalitsülaat pärast 48-tunnist kuivatamist eksikaatoris. Joonis 31

Sool koos adipiinhappega. Joonis 32.

Sool koos asparagiinhappega. Joonis 33

Bensoaat. Joonis 34

Tsitraat pärast 6 päeva kestnud kuivatamist eksikaatoris. Joonis 35

Hüdrokloriid pärast kuivatamist eksikaatoris 24 tundi. Joonis 36

Hüdrobromiid pärast kuivatamist eksikaatoris 24 tundi. Joonis 37

Glutamaat pärast kuivatamist eksikaatoris 2 päeva jooksul. Joonis 38

Glutamaathüdrokloriid. Joonis 39

Malaat pärast 4 päeva kestnud kuivatamist. Joonis 40

Monofosfaat. Joonis 41

Propionaat pärast kuivatamist eksikaatoris 4 päeva jooksul. Joonis 42

Amfetamiini sahharinaatsool pärast 7 päeva kestnud kuivatamist. Joonis 43

Suksinaat pärast 24-tunnist kuivatamist. Joonis 44

Tartraat. Joonis 45

Atsetaat pärast 4 päeva kestnud kuivatamist. Joonis 46

Saadud soolade välimus ja organoleptilised omadused (maitse) on esitatud tabelis 2.

Vastavate hapete amfetamiinsoolad	Füüsikalised omadused	Organoleptiline hinnang (maitse)
1. Sahharinaat	Siirup või väga hügroskoopilised kristallid, millel on karamellilaadne konsistents isegi pärast kuivatamist eksikaatoris ja mis on kollaka varjundiga.	Magus
2. Adipaat	Kristallid, mittehügroskoopilised, valget värvi, ei tohiks ladustamisel oksüdeeruda.	Bitter
3. Monofosfaat	Kollaka varjundiga kristallid, kipuvad olema hügroskoopilised ja kalduvad õhus oksüdeeruma.	Hapukas, mõru
4. Aspartaatmonohüdraat	Kristalliline mittehügroskoopiline kreemja varjundiga pulber	Hapukas, mõru
5. Malaat (õunhape)	Pulber on pärast kuivatamist eksikaatoris kreemjas värvusega ja kipub olema hügroskoopiline.	Meeldivalt hapu
6. Tsitraat	Hügroskoopiline siirup ka pärast kuivatamist, kollase värvusega	Hapukas, nõrga magusalt eeterliku lõhnaga.
7. Glutamaat (I) ja glutamaathüdrokloriid (II)	Siirup muutub pärast kuivatamist eksikaatoris kreemjas värvusega pulbriks. (I) Kristallid (II)	Meeldivalt mõrkjas, kergelt tuimestava tundega. Hüdrokloriid - Happeline, lihakamaitseline.
8. Bensoaat	Siirup või hügroskoopiline merevaiguvärvi mass. Pärast kuivatamist kleepuvad kristallid	Mõru, terav
9. Atsetüülsalitsülaat	Merevaiguvärvi siirup	Võimalik, et tegemist on salitsülaadi ja amfetamiiniatsetaadi seguga. Maitse: hapu, kibe, terav, kergelt tuimestavate omadustega. Lõhn: etüülatsetaat
10. Tartraat	Valge või kreemjas värvusega kristallid	Hapukas
11. Suitsinaat	Kreemjas kristalliline pulber	Hapukas, mõru
12. Propionaat	Merevaigukollane siirup	Väga kerge mõrkjas, "värskendav".
13. Hüdrokloriid	Valge kristalliline pulber. Pärast kuivatamist eksikaatoris	Mõru
14. Hüdrobromiid	Siirup, hügroskoopilised kristallid. Pärast kuivatamist eksikaatoris muutub see hügroskoopiliseks massiks.	Mõnusalt mõrkjas ja mitte ebameeldiv.
15. Atsetaat	Kristalliline, kuivatamiseks halvasti sobiv	Veidi happeline

Tabel 3. Hapetele vastavate soolade koguste teisendamine 50-200 mg amfetamiinsulfaadi standardannusele, mis sisaldab 0,0367-0,1468 g amfetamiini vaba aluse.

Amfetamiini soolale vastav vaba hape	Ümberarvestus 50-200 mg amfetamiinsulfaadi standardannusele vastavale amfetamiinsulfaadile.
Sahharinaat	86-345.7
Adipaat	76.4-305.5
Monofosfaat	63.3-253.2
Aspartaatmonohüdraat	57.2-228.8
Malaat	54.9-219.6
Tsitraat	54.1-216.3
Glutamaat (I) ja glutamaathüdrokloriid (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Bensoaat	69.9-279.4
Atsetüülsalitsülaat	85.6-342.4
Tartraat	57.1-228.3
Suitsinaat	52.7-210.9
Propionaat	56.8-227.2
Hüdrokloriid	46.6-186.4
Hüdrobromiid	58.7-234.7

Tabel 4. Toiduks kasutatavate vabade hapete või nende soolade annused

Vaba hape või selle naatriumsool	Annustamine	Täiendav teave
Sahharinaat	1 kg 200 kg suhkru asemel. Tsüklamaadi ja sahhariini segu 10:1.	Lubatud ööpäevane annus on 5 mg 1 kg kehakaalu kohta.
Adipaadid	Kuni 10 g/kg toote kohta
Fosfaadid	Kuni 20 g/kg toote kohta
Aspartaadid	3-6 g happeid päevas	Aspartaadid toimivad ioonide (näiteks magneesiumi ja kaaliumi ravimi Asparkam) transportöörina läbi rakumembraanide...
Malaat	Kuni 20 g/kg toote kohta
Tsitraat või sidrunhape	Kuni 20 g/kg toote kohta
Naatriumglutamaat või glutamiinhape	Happe puhul 120 mg/kg kehakaalu kohta päevas. Kuni 10 g/kg toodete kohta.	Hapet kasutatakse ravimites mõnede psüühika- ja närvihäirete raviks, samuti valgusainevahetuse reguleerimiseks.
Bensoaat	Happe puhul 5 mg/kg kehakaalu kohta päevas. Kuni 2 g/kg toodangu kohta.	Säilitusaine Omab antimikroobset toimet.
Atsetüülsalitsülaat	Kuni 4 g päevas	Analgeetikum
Tartraat	30 mg/kg kehakaalu kohta päevas. Kuni 5 g/kg toodete kohta	Hapeteaine
Suitsinat	3-6 g/kg toote kohta	Hapestaja Apteegis - stressivastane ravim.
Propioonhape ja naatriumpropionaat	Kuni 3 g/kg toote kohta	Säilitusaine

Järeldused

• Parimad kristallsoolad ilma eksikaatoris kuivatamata on adipaat, aspartaat, glutamaathüdrokloriid, monofosfaat ja tartraat. Need amfetamiinisoolad pestakse lahustiga ja kuivatatakse pärast sünteesi õhu käes. Neil sooladel ei ole hügroskoopilisi omadusi.
• Pärast kuivatamist eksikaatoris on hea struktuuriga perspektiivsed soolad hüdrokloriid, hüdrobromiid, glutamaat, malaat, suktsinaat, bensoaat ja atsetaat. Malaat on pulbrina säilitamiseks heade stabiilsete omadustega, kuid hügroskoopiliste omadustega.
• Amfetamiini sool koos sahhariiniga on huvitava karamellivormi ja magusa maitsega.
• Kõik soolad lahustuvad väga hästi vees ja alkoholides. Ei lahustu dietüüleetris, bensoolis, toloolis, petrooleetris, kuivas külmas atsetoonis.

 

[lemon]

See on midagi niioo haruldast ja väärtuslikku, aitäh selle eest!

 

[HIGGS BOSSON]

Väga hea töö

 

[Barterpayne]

From amphetamine free base , can we produce Amphetamine Phosphate without adding acetone .

Just dropping slowly phosphoric acid to the free base until it get to pH7 ?

Will it work without acetone ? I mean is it possible to not use any solvent ?

Also can you teach if possible to use water as solvent for amphetamine phosphate formation ..

 

[Barterpayne]

Crystallizing form glacial water could dissolve the amphetamine salt , and make me loose all product ...

Have you ever tried to crystallize in glacial water ?

 

[Barterpayne]

How about ethanol from fridge ?

 

[hacke8]

Tänan teid jagamise eest, väga põhjalikud teadmised, ma loodan, et BB foorum muutub üha imelisemaks.

 

[Mo0odi]

Täname kõigi nende jõupingutuste eest

 

[bigbadbear]

tänan teid väga kõigi nende pingutuste ja raske töö eest

 

[Melv99]

Kui lisate umbes poole L-maitsiinhappe mol kohta DL-Amphetamine FB NP-sse, siis lisatakse DH20. Kas vesikiht ei sisaldaks enamasti D-Amp-malaati, kusjuures L jääks enamasti NP-sse?

Lõpetuseks! Tänud! Väga huvitav postitus. Lõpuks keegi tegi tööd ja vastab küsimustele, mis meil kõigil on olnud. Hea töö

 

[GhostChemist]

Õunhappe ja isomeeride kohta ei ole meil praegu eksperimentaalset teavet
Võib olla hiljem

 

[Pororo]

te tegite suurepärast tööd, bro, suured tänud

kuid sa unustasid mainida ühe olulise soola - laktaadi. See võib olla kasulik, kui selliseid amf-klassi derivaate kasutatakse vape vedelikele.

amph-klassi laktaadid moodustavad ioonsed vedelikud (vedelas vormis sool).

 

[GhostChemist]

Huvitav, me töötame ka vapi vedelikega

 

[Pororo]

milline on parim kuivatusviis selliste ioonsete soolade vedelike jaoks?
lahustada see atsetoonis, kuivatada magneesiumiga, seejärel aurustada atsetoon?

 

[Papasandalus]

Suurepärane töö, kas te saaksite postitada fotosid nendest sooladest uv-valguses?

 

[Mo0odi]

Miks ei mainitud fenetüülliini? See on amfetamiini ja teofülliini kombinatsioon.

 

[G.Patton]

Tere, seal on eraldatud teema fenetülliini (Captagon) kohta.

 

[Pororo]

Malaat sobib ka vapside jaoks. Kas keegi on proovinud vape amfetamiini malaati?

 

[Barterpayne]

Ok ,
So malatae is suitable for Vape .
Tell us which one is best for Intravenous!

 

[cokemuffin]

Can someone crystallize them with dextro amphetamine base to look if some salts form crystals

 

[cokemuffin]

In the scheme adipate is mentioned in a 2 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid, but the actual process shows a 1 to 1 ratio?

 

[GhostChemist]

AMP can formed 2 type of salts with 2 to 1 and 1 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid

In this experiment show 2 to 1 molar ratio of amphetamine and adipic acid

 

[Papasandalus]

What type of tartaric acid was used exactly?

 

[GhostChemist]

d,l-tartaric acid