Metadoon on difenüülpropüülamiini klassi kuuluv opioid. See on sünteetiline analgeetikum, mida 1965. aastal pakkusid Dole ja Nyswander välja heroiini alternatiivina sõltlaste raviks. Kõrge suukaudne biosaadavus, pikk eliminatsiooniaeg ja vastav toime andsid lootust, et selline asendusravi võib nendel patsientidel aidata kaasa üldise terapeutilise toime parandamisele võitluses "kroonilise retsidiivse häire" vastu. On teada, et metadooni kõige negatiivsem mõju on indiviididevaheline imendumise ja metabolismi varieeruvus, mis muudab võimatuks kliinilise toime ning optimaalse annuse ja kontsentratsiooni ennustamise opioidsõltuvuse raviks. Metadooni subjektiivne toime on sarnane teiste sünteetiliste opiaatidega`, samas on eufooria tugevam. Metadooni toodetakse suurtes kogustes ja seetõttu on see turul hästi kättesaadav. Spetsiifiline optiline pöörlemine on -32 kraadi 20 kraadi Celsiuse järgi. Kui seda kuumutada lagunemiseni, eraldub mürgiseid aure/nitroksiid. pKa = 8,94 (konjugeeritud hape). Metadoonvesinikkloriidi süstide pH on vahemikus 3-6,5 ja suukaudse metadoonvesinikkloriidi kontsentraadi pH on 1-6. Metadoonil on mitmeid kaubanimesid: amidoon, biodoon, dolofiin, hüdrokloriid, metadoon, metadool, metasediin, metadool, metadoon, metadoonvesinikkloriid, metadoos, methex, fenadoon, phymet, physeptoon, pinadoon, Symoron jt. Metadoon on kontrollitav aine, mis on kantud Narkootikumide Programmi II nimekirja. DEA II nimekirja kantud ainetel on suur kuritarvitamise potentsiaal, mis võib põhjustada tõsist psühholoogilist ja füüsilist sõltuvust.
Metadoon (RS-6-dimetüülamino-4,4-difenüülheptaan-3-oon) sisaldab oma struktuurivalemilt kaks fenoolset rõngast, mis on seotud 2-okso-6-dimetüülamino-heptaanahela R4 süsiniku külge; see esineb paremale ja vasakule pöörduva enantiomeeri ratsepilise seguna. See on oma struktuurilt mõnevõrra sarnane tepantadoolile ja dekstropropoksüfeenile. Selle protoneeritud vorm on laia konformatsiooniga ja vaba alus on kompaktsem. Seda toodetakse tablettidena, ampullides 10 mg/ml lahustena, enamasti vesinikkloriidina; ebaseaduslikes laborites valgetena või helekollaste/beežide/kreemjate kristallidena, mis on mõnevõrra hägused ja läbikumavad. Selle sulamistemperatuur on 233-236 kraadi Celsiuse järgi, see lahustub vees, alkoholis ja kloroformis ning ei lahustu dietüüleetris. See on üsna lipofiilne aine, mille tulemusena levib ta laialdaselt kõigis keha kudedes ja R-enantiomeer on 30-50 korda võimsam kui selle vasakpoolne enantiomeer.
Farmakokineetika ja farmakodünaamika.
Metadoon imendub suukaudsel manustamisel kiiresti ja on plasmas tuvastatav 15-45 minuti pärast. Suukaudsel manustamisel kestab tippkontsentratsioon 2,5 kuni 4 tundi. Metadooni imendumine sõltub mitmest tegurist: aine füüsikalis-keemilistest omadustest, seedetrakti peristaltikast, soole perfusioonist ja maomahla pH-st.
Keskmine suukaudne biosaadavus on 70-80%, see väärtus võib varieeruda 36-100%. See mõju on seletatav metadooni metabolismi eest vastutava tsütokroom P450 CYP3A4 aktiivsuse märkimisväärse individuaalse varieeruvusega. Biosaadavus rektaalsel manustamisel on 76%. Ravimil on pikk toimeaeg, mis kestab keskmiselt umbes 10 tundi. Intramuskulaarsel manustamisel mõjutab ravimi farmakokineetikat manustamiskoht. Pärast süstimist tuharalihasesse saavutatakse tippkontsentratsioon veres 2,2-2,5 korda kiiremini kui deltalihasesse süstimisel. Keskmine jaotusruumala on 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), mistõttu metadoon jaotub laialdaselt kogu keha kudedes. Metadoon akumuleerub kudedes kiiresti ja vabaneb ümberjaotumise ja eliminatsiooni käigus aeglaselt tagasi plasmasse, mis aitab kaasa selle pikaajalisele eritumisele. See tungib hästi läbi platsenta ja selle kontsentratsioon lootevees võrdub kontsentratsiooniga ema plasmas. Vereplasmas on vaba (sidumata) metadooni osakaal keskmiselt 13%, kuid see võib oluliselt varieeruda, kuni neljakordselt suureneda.
Metadoon seondub veres alfa-1- happelise glükoproteiiniga (orosomucoid), samuti on kindlaks tehtud selle seos albumiini ja globuliiniga. Tuleb märkida, et orosomucoid on akuutse faasi valk ja selle kontsentratsioon võib suureneda nii vähi kui ka opioidsõltuvuse kujunemisel. Näiteks on vähihaigetel kõrge alfa-1-happe glükoproteiini tase, mis viib vaba fraktsiooni metadooni kontsentratsiooni vähenemiseni, mis on farmakoloogiliselt aktiivne kontsentratsioon vereringes. Praegu on metadooni asendusraviks määramise ohutuse kohta vastuolulised andmed. Näiteks Ameerika Pediaatriaakadeemia soovitab, et kuni 20 mg annused 24 tunni jooksul ei ole imetava ema jaoks ohtlikud. Asendusravi saavatele naistele on antud soovitused mitte loobuda rinnaga toitmisest. Hinnanguliselt satub rinnapiima vaid 2,8% 40 mg metadooni ööpäevasest annusest.
Peamine metadooni metabolismi tee on oksüdatiivne biotransformatsioon. Metadoon N-demetüleeritakse, moodustades N-etüül-1,5-dimetüül-3,3-difenüülpürolidiini (EDDP), mis on inaktiivne aine, mis eritub neerude kaudu. Metadoon metaboliseerub ka teiseks inaktiivseks metaboliidiks 2-etüül-5-metüül-3,3-difenüül-1-pürrooliiniks (EMDP) ja väikestes kogustes kaheks aktiivseks metaboliidiks: metadool ja normetadool. Peamised oksüdatiivses N-demetüleerimises osalevad ensüümid on tsütokroom CYP3A4 ja CYP2B6, teised uuringud viitavad ka CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 ja CYP2C8 osalusele. Metadoon läbib stereoselektiivse metabolismi (N-demetüleerimine) CYP2D6 osalusel, mis metaboliseerub peamiselt inaktiivseks S-metadooniks ja CYP2C19 osalusel aktiivseks R-metadooniks. In vitro uuringus tehti kindlaks, et R-metadooni metaboolne kliirens CYP3A4 osalusel oli umbes 4 korda suurem kui S-metadooni oma. Samuti tehti kindlaks, et S- ja R-metadooni kogus väheneb ägeda mürgistuse korral võrdselt. Uuringu kohaselt on minimaalne letaalne annus 30 mg ja pooletapiline annus 2-5 mg/kg. Metadooni akumuleerumine on tingitud ravimi pikast eliminatsiooni poolväärtusajast (keskmiselt 55 tundi pärast ühekordset manustamist ja 22-25 tundi kroonilisel kasutamisel).
Metadoon on μ-opioidiretseptorite agonistm N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori nõrk agonist. Raku tasandil inhibeerivad opioidid adenülaatsüklaasi ja vähendavad tsüklilise AMP (cAMP) tootmist. Kroonilisel kasutamisel tekib tolerantsus, mille tulemusena suureneb kompenseerivalt adenülaatsüklaasi aktiivsus ja cAMPi kontsentratsioon koos intratsellulaarse kaltsiumisisalduse osalise suurenemisega ja NDMA-aktiivsuse suurenemisega. Metadoon ennetab opioiditolerantsust ja opioididest võõrutussündroomi, sest see on konkureeriv agonistlik aktiivsus NDMA retseptoritele. Metadooni farmakokineetikat iseloomustab tugev individuaalne varieeruvus. Tabelis on esitatud mitmed peamised farmakokineetilised parameetrid. Kaasaegses kirjanduses on palju teavet metadooni mõju kohta elutähtsatele süsteemidele, eelkõige kesknärvisüsteemile, hingamisaparaadile, kardiovaskulaarsele ja uriinisüsteemile. Äge metadooni mürgistus põhjustab hüpoksilist ajukahjustust ja isheemiliste fookuste teket, samuti väikeaju otsest kahjustust. On teavet kuulmishäirete kohta asendusravi saavatel patsientidel. Need häired võivad esineda nii ägeda kui ka kroonilise metadoonitoksilisuse korral. Tavaliselt kirjeldavad patsiendid kuulmislangust teadvusdepressioonist ärkamise ajal. Lisaks võivad esineda muud vestibulokokleaarsed häired, nagu tinnitus, kõrvade ummistumine ja pearinglus. Metadooni mõju patofüsioloogilised mehhanismid inimese kuulmisele ei ole siiski täielikult teada, samuti ei ole nende kuulmishäirete ravi välja töötatud.
Metadooni mõju uurimisel hingamissüsteemile nii loomadel kui ka inimestel on täheldatud hingamisdepressiooni koos väljendunud hüpokseemia ja hüperkapnia tekkega. Hingamisdepressiooni mehhanismid on seotud mõjuga kesknärvisüsteemile, kuigi esineb ka mõju perifeersetele kemotaju mehhanismidele. Hingamiskeskuse depressioon on metadooni peamine toimemehhanism, mis tuleneb μМОР retseptorite blokaadist, konkreetselt μ2 medulla oblongata's. Seda tõestab ka asjaolu, et metadoonist põhjustatud hingamisdepressioon on annusest sõltuv ja seda saab ravida naloksooni süstimisega. Välise hingamisfunktsiooni kahjustust iseloomustab hingamismahu (VT), hapniku pinge ja pH vähenemine arteriaalses veres koos süsihappegaasi pinge tõusuga.
Lisaks hingamissüsteemi tsentraalsetele kahjustusmehhanismidele esineb ägeda metadooni toksilisuse korral mõnikord ka kopsuturse. Selle patogeneesi kirjeldatakse järgmiselt. Esiteks põhjustavad hüpokseemia ja respiratoorne atsidoos, mis tekivad koos tsentraalse hingamisdepressiooniga, kapillaaride läbilaskvuse suurenemist. Teiseks mõjutab see histamiini toimet kopsukapillaarides. Metadoon stimuleerib nii kohalikke kui ka süsteemseid histamiini vabanemise mehhanisme. Histamiin suurendab kapillaaride läbilaskvust. On kindlaks tehtud, et metadoon mõjutab kardiovaskulaarset süsteemi. Eksperimentaalselt on tõestatud, et metadooni kardiotoksilised omadused mõjutavad kardioloogilisi funktsioone erinevalt. Vaatamata väidetele, et metadoon on ohutu ravim, on kirjeldatud metadooni kardiotoksilisuse juhtumeid. QT-intervalli pikenemine on peamiselt seotud südame löögisageduse muutusega. Uuringutes 16%-l asendusravi saavatest patsientidest on tõestatud kardiotoksilisus QT-intervalli pikenemise näol. Piirootahhükardia esineb koos QT-intervalli pikenemisega. Uuringutes on teavet ägeda metadooni toksilisuse korral esinevate patsientide raske neerukahjustuse kohta, mis mõnikord saavutab oma äärmusliku vormi - ägeda neerupuudulikkuse anuurilises staadiumis. Neerukahjustus võib olla tingitud järgmistest põhjustest: prerenaalne hüpotensioon, vereringe tsentraliseerimine; neerukahjustus - rabdomüolüüs, hüpoksia.
Metadooni metabolismis, kasutamises ja toimes osalevate μ-opioidiretseptoreid ja ensüüme kodeerivate geenide polümorfism annab suure panuse selle aine kliinilise farmakoloogia individuaalsetesse erinevustesse. Metadooni toime epigeneetilisi mehhanisme on uuritud vaid üksikuid, kuid on olemas mõningaid eksperimentaalseid andmeid metadooni vähenenud metabolismi ja toime kohta μ-opioidiretseptorit kodeeriva OPRM1 geeni 118A4G mutatsiooni korral. Genotüüpidega AA, AP ja P isikutel oli keskmine pupilli läbimõõdu vähenemine vastavalt 45%, 33% ja 24%. Metadooni toime ja P-glükoproteiini GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 polümorfismide vahel ei leitud seost. Siiski leiti, et CYP2D6 polümorfismi puhul on metadooni seerumikontsentratsiooni ja kehakaaluga korrigeeritud annuse vahel korrelatsioon. See korrelatsioon väga kiire metabolismiga inimestel oli 54% kogu uuritavate valimist.
Metadooni toime kliiniline esinemine.
"Valu leevendav" toime on metadooni põhiline toime, mis on seotud selle peamise toimemehhanismiga. See seisneb negatiivsete valutunnete absoluutses pärssimises (notsitseptiivne blokaad), üldise rahulolu tunnetamises. Metadooni poolt esilekutsutud eufooria erineb heroiini või morfiini omast, sest metadooni poolt esilekutsutud positiivse eufoorilise toime intensiivsus on samaväärsete annuste puhul oluliselt väiksem. Siiski on statistiliselt olulisi andmeid metadooni kasutamisest tingitud eufooria "erilise" vormi kohta, mida mõned kasutajad peavad positiivsemaks, kui heroiini või morfiini eufooria; hingamisdepressioon; sügelus; kõhukinnisus; kõhukinnisus; defekatsioonihäire; bronhispasmide puudumine; urineerimishäire kuni detruusori kontraktiilsuse täieliku kahjustumiseni; väljendunud sedatsioon; iiveldus, oksendamine; pupillide ahenemine; vähenenud libiido; ejakulatsiooni võimetus; söögiisu pärssimine.
Üldiselt on metadooni farmakoloogilised toimed analgeesia, opioidide võõrutussündroomi depressioon, sedatsioon, müoos (seondumise kaudu pupillilihaste retseptoritega), higistamine, hüpotensioon, bradükardia, iiveldus ja oksendamine (seondumise kaudu kemoretseptorite vallandumistsooniga) ja kõhukinnisus. Nagu paljud teisedki ravimid, tungib metadoon masti rakkudesse ja põhjustab mitteimmunoloogilise mehhanismi kaudu histamiini vabanemist, mis väljendub näo verevoolus, sügeluses ja urtikaarias, mida tavaliselt võib ekslikult pidada allergiliseks reaktsiooniks. Võrreldes teiste opioididega on metadoonil vähem aktiivseid metaboliite ja seetõttu on tal väiksem neuropsühhiaatrilise toksilisuse risk. See tähendab, et tugeva valuvaigistava toime või sõltuvuse saavutamiseks on vaja suuremaid annuseid, see põhjustab vähem tõenäoliselt deliiriumi, hüperalgeesiat või krampe. Sarnaselt morfiinile on mõlemad metadooni isomeerid 5-HT antagonistid, kuid L-metadoonil on tugevam inhibeeriv toime kui D-metadoonil.
Metadooni kasutamise peamised riskid on hingamisdepressioon, samuti vähemal määral ebapiisav verevarustus, hingamispeetus, šokk ja südameseiskus. Kõige sagedasemad negatiivsed reaktsioonid on seotud tühjuse tunde tekkimisega peas, pearingluse, letargia, iivelduse, oksendamise, suurenenud higistamise ja ortostaatilise hüpotensiooniga. Mõnda neist mõjudest, mis on kõige sagedamini ambulatoorsetel patsientidel, saab vähendada, kui patsiendid asetatakse horisontaalsesse asendisse. Kesknärvisüsteem: eufooria, düsfooria, nõrkus, peavalu, unetus, erutuvus, desorientatsiooni- ja nägemishäired, segasus, krambihoog, serotoniinisündroom.
Seedetrakt: suukuivus, glossiit, kserostoomia, anoreksia, kõhuvalu, kõhukinnisus, sapipõie ja/või sapiteede spasmid.
Endokriinsüsteem: neerupealiste puudulikkus.
Uriini- ja reproduktiivsüsteem: uriinipidamatus ja urineerimisraskused, antidiureetiline toime, vähenenud diurees, vähenenud libiido ja/või impotentsus, amenorröa, vähenenud liikuvus ja sperma morfoloogia kõrvalekalded.
Immuunsüsteem: sügelus, urtikaaria, muud nahareaktsioonid, ödeem, harva täheldatakse hemorraagilist urtikaariat.
Viivitatud ventrikulaarne repolarisatsioon avaldub EKG-l QT-aja pikenemisena. Selle aja pikenemine on omakorda seotud rütmihäirete ja eriti potentsiaalselt surmaga lõppeva torsade de pointes arütmia suurenenud riskiga. 2001. ja 2002. aastal avaldati esimesed juhtumid selliste rütmihäirete esinemisest metadoonravi saavatel patsientidel. Praegu on olemas ümberlükkamatud andmed algselt stabiilse QT-aja pikenemise esinemise kohta vahemikus 11-20 ms pärast metadooni manustamist. Metadooni kasutavatel inimestel, kellel on anamneesis kroonilised arütmogeensed vallandajad või kaasasündinud pikad QT-sündroomid, on peaaegu 99% risk potentsiaalselt surmaga lõppeva torsade de pointes'i arütmia tekkeks.
Metadooni toime on naloksooni abil pöörduv, mille indikaatoriks on pA2, sarnaselt morfiini antagonismile. Sõltuvus ja tolerantsus. Nagu teiste opioidide puhul, võib korduval metadooni manustamisel tekkida tolerantsus ja füüsiline sõltuvus ning see võib põhjustada psühholoogilist sõltuvust. Füüsiline sõltuvus ja tolerantsus peegeldavad opioidiretseptorite neuroadapteerumist kroonilisele opioidiefektile ja erinevad kuritarvitamisest või sõltuvusest. Tolerantsus ja füüsiline sõltuvus võivad tekkida opioidide mitmekordse tarvitamise korral ning need ei ole iseenesest tõendid sõltuvusest või aine kuritarvitamisest. Pikaajalist ravi saavatel patsientidel tuleks ravimi manustamist järk-järgult vähendada, kui see ei ole enam vajalik valu leevendamiseks. Pärast ravi järsku lõpetamist või opioidantagonistide manustamist võivad tekkida võõrutusnähud. Mõned opioidanalgeetikumide järsu katkestamisega seotud sümptomid on järgmised: kehavalu, kõhulahtisus, kõhulahtisus, söögiisu kadumine, iiveldus, närvilisus või ärevus, rahutus, nohu, aevastamine, värisemine või värisemine, kõhukrambid, tahhükardia, unehäired, higistamise ebatavaline suurenemine, kiire südametegevus, seletamatu palavik, nõrkus ja haigutamine.
Kasutamisviisid ja annused.
Reeglina toimub metadooni rekreatiivne kasutamine suukaudse või intravenoosse manustamise teel. Mõnikord jahvatatakse metadooni kristallid pulbriks ja manustatakse intranasaalselt. Suukaudsel kasutamisel on soovitatav alustada minimaalse annusega 5-15 mg, kusjuures kasutamisintervall ei tohi olla väiksem kui 4-6 tundi. See on vajalik, sest arvestades biosaadavust, on kliinilise toime tekkimise kiirus selle manustamisviisi puhul üsna aeglane, kuid toime on pikaajaline. Süsteemse suukaudse kasutamise korral ei tohiks annus ületada 70 mg ööpäevas. Keskmine suukaudne annus on 10-20 mg, suur ja potentsiaalselt ohtlik on üle 20 mg ühekordsel kasutamisel. Intravenoosse manustamise korral on soovitatav kasutada metadooni ainult apteekides ametlikult müüdavaid laboratoorselt valmistatud lahuseid. Reeglina on nende metadoonilahuste kontsentratsioon 5 mg/ml või 10 mg/ml. Esmakordsel kasutamisel ei ole soovitatav kasutada rohkem kui 0,5 ml kontsentratsiooniga 5 mg/ml.
Metadooni koostoimed teiste ainetega.
Metadooni ja mis tahes tsütokroom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 või 2D6 inhibiitorite samaaegne kasutamine võib põhjustada metadooni kontsentratsiooni suurenemist plasmas. See võib põhjustada eluohtlikku hingamisdepressiooni. Lisaks võib tsütokroom P450 indutseerijate 3A4, 2B6, 2C19 või 2C9 kasutamise lõpetamine samuti põhjustada metadooni kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas. Patsientide seisundit tuleb põhjalikult jälgida hingamisdepressiooni ja sedatiivse toime nähtude suhtes. Metadooni kontsentratsiooni suurenemisega seotud muutuste ilmnemisel tuleb kaaluda ravimi annuse vähendamise vajadust. Nii võib tekkida sedatsioon ja hingamisdepressioon patsientidel, kes saavad metadooni koos mõnede antidepressantidega (eriti amitriptüliiniga). Metadooni kontsentratsioon seerumis võib suureneda, kui metadooni ja makroliidantibiootikume (nt erütromütsiin) või asool- seenevastaseid ravimeid (nt ketokonasool), mis on CYP3A4 tugevad inhibiitorid, kasutatakse raviks koos.
Samuti tekivad samad mõjud, kui metadooni kasutatakse koos fluoksetiini, sertraliini või teiste SSRI antidepressantidega. Metadooni samaaegne kasutamine koos tsütokroom P450 3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) võib põhjustada metadooni kontsentratsiooni vähenemist vereplasmas ja võõrutussündroomi sümptomeid. Mõned HIV-ravis kasutatavad ravimid (nevirapiin, efavirens, samuti mõned proteaasi inhibiitorid, eriti kombinatsioonis väikese suureneva ritonaviiri annusega) suurendavad samuti metadooni metabolismi, põhjustades võõrutussündroomi sümptomeid.
Uriini hapestajad, näiteks askorbiinhape, vähendavad metadooni taset vereplasmas ja uriini leelistajad, näiteks naatriumbikarbonaat (söögisooda), suurendavad metadooni taset. Kui metadooni kasutatakse koos desipramiini või teiste tritsükliliste antidepressantidega, suureneb tritsüklilise antidepressandi kontsentratsioon vereplasmas. Metadooni samaaegne kasutamine koos teiste kesknärvisüsteemi depressantidega, sh teiste opioidanalgeetikumide, üldanesteetikumide, fenotiasiinide, rahustite, rahustite ja hüpnootikumide, alkohoolsete jookide, võib põhjustada tugevat sedatiivset toimet, hingamisdepressiooni, koomat ja surma. Ebaseaduslikust metadooni kasutamisest tingitud suremus on sageli tingitud metadooni ja bensodiasepiinide samaaegsest kuritarvitamisest.
Tsüklitsiini või teiste sedatiivsete antihistamiinide kasutamisel on võimalikud hallutsinatsioonid. Metadooni ja serotonergiliste ravimite (näiteks SSRI-d, SIOSSiN, triptanid, TCA), liitiumi, naistepuna, IMAO, metadooni metabolismi mõjutavate ravimite (näiteks CYP2D6 ja 3A4 inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel võib tekkida potentsiaalselt surmaga lõppev tüsistus - serotoniinisündroom. Ettevaatlik tuleb olla metadooni kasutamisel koos rütmihäireid esilekutsuvate ravimitega, näiteks erinevate klasside antiarütmikumidega, mõnede neuroleptikumide ja tritsükliliste antidepressantidega, kaltsiumikanali blokaatoritega. Ettevaatust on soovitatav ka metadooni määramisel samaaegselt ravimitega, mis võivad põhjustada elektrolüütide häireid (hüponatreemia, hüpokaleemia), mis võivad suurendada QT-intervalli: selliste ravimite hulka kuuluvad diureetikumid, lahtistid ja harvadel juhtudel mineralokortikoidhormoonid. Sigarettide suitsetamine võib nõrgestada metadooni toimet.
Väike risk või mõju võimendumine puudub: seened, LSD, DMT, meskaliin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeiin. Madal risk koos toime võimendamisega, kui metadooni kasutatakse koos kanepiga.
Madal risk või kõrge risk: PСP, N20, amfetamiinid ja muud psühhostimulandid (sh kokaiin) MAOI, greipfruudid.
Kõrge risk või väga kõrge risk: ketamiin, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadool, bensodiasepiinid, 5-htp, SNRI, kokaiin.
Metadooni toime on naloksooni abil pöörduv, mille indikaatoriks on pA2, sarnaselt morfiini antagonismile. Sõltuvus ja tolerantsus. Nagu teiste opioidide puhul, võib korduval metadooni manustamisel tekkida tolerantsus ja füüsiline sõltuvus ning see võib põhjustada psühholoogilist sõltuvust. Füüsiline sõltuvus ja tolerantsus peegeldavad opioidiretseptorite neuroadapteerumist kroonilisele opioidiefektile ja erinevad kuritarvitamisest või sõltuvusest. Tolerantsus ja füüsiline sõltuvus võivad tekkida opioidide mitmekordse tarvitamise korral ning need ei ole iseenesest tõendid sõltuvusest või aine kuritarvitamisest. Pikaajalist ravi saavatel patsientidel tuleks ravimi manustamist järk-järgult vähendada, kui see ei ole enam vajalik valu leevendamiseks. Pärast ravi järsku lõpetamist või opioidantagonistide manustamist võivad tekkida võõrutusnähud. Mõned opioidanalgeetikumide järsu katkestamisega seotud sümptomid on järgmised: kehavalu, kõhulahtisus, kõhulahtisus, söögiisu kadumine, iiveldus, närvilisus või ärevus, rahutus, nohu, aevastamine, värisemine või värisemine, kõhukrambid, tahhükardia, unehäired, higistamise ebatavaline suurenemine, kiire südametegevus, seletamatu palavik, nõrkus ja haigutamine.
Kasutamisviisid ja annused.
Reeglina toimub metadooni rekreatiivne kasutamine suukaudse või intravenoosse manustamise teel. Mõnikord jahvatatakse metadooni kristallid pulbriks ja manustatakse intranasaalselt. Suukaudsel kasutamisel on soovitatav alustada minimaalse annusega 5-15 mg, kusjuures kasutamisintervall ei tohi olla väiksem kui 4-6 tundi. See on vajalik, sest arvestades biosaadavust, on kliinilise toime tekkimise kiirus selle manustamisviisi puhul üsna aeglane, kuid toime on pikaajaline. Süsteemse suukaudse kasutamise korral ei tohiks annus ületada 70 mg ööpäevas. Keskmine suukaudne annus on 10-20 mg, suur ja potentsiaalselt ohtlik on üle 20 mg ühekordsel kasutamisel. Intravenoosse manustamise korral on soovitatav kasutada metadooni ainult apteekides ametlikult müüdavaid laboratoorselt valmistatud lahuseid. Reeglina on nende metadoonilahuste kontsentratsioon 5 mg/ml või 10 mg/ml. Esmakordsel kasutamisel ei ole soovitatav kasutada rohkem kui 0,5 ml kontsentratsiooniga 5 mg/ml.
Metadooni koostoimed teiste ainetega.
Metadooni ja mis tahes tsütokroom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 või 2D6 inhibiitorite samaaegne kasutamine võib põhjustada metadooni kontsentratsiooni suurenemist plasmas. See võib põhjustada eluohtlikku hingamisdepressiooni. Lisaks võib tsütokroom P450 indutseerijate 3A4, 2B6, 2C19 või 2C9 kasutamise lõpetamine samuti põhjustada metadooni kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas. Patsientide seisundit tuleb põhjalikult jälgida hingamisdepressiooni ja sedatiivse toime nähtude suhtes. Metadooni kontsentratsiooni suurenemisega seotud muutuste ilmnemisel tuleb kaaluda ravimi annuse vähendamise vajadust. Nii võib tekkida sedatsioon ja hingamisdepressioon patsientidel, kes saavad metadooni koos mõnede antidepressantidega (eriti amitriptüliiniga). Metadooni kontsentratsioon seerumis võib suureneda, kui metadooni ja makroliidantibiootikume (nt erütromütsiin) või asool- seenevastaseid ravimeid (nt ketokonasool), mis on CYP3A4 tugevad inhibiitorid, kasutatakse raviks koos.
Samuti tekivad samad mõjud, kui metadooni kasutatakse koos fluoksetiini, sertraliini või teiste SSRI antidepressantidega. Metadooni samaaegne kasutamine koos tsütokroom P450 3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) võib põhjustada metadooni kontsentratsiooni vähenemist vereplasmas ja võõrutussündroomi sümptomeid. Mõned HIV-ravis kasutatavad ravimid (nevirapiin, efavirens, samuti mõned proteaasi inhibiitorid, eriti kombinatsioonis väikese suureneva ritonaviiri annusega) suurendavad samuti metadooni metabolismi, põhjustades võõrutussündroomi sümptomeid.
Uriini hapestajad, näiteks askorbiinhape, vähendavad metadooni taset vereplasmas ja uriini leelistajad, näiteks naatriumbikarbonaat (söögisooda), suurendavad metadooni taset. Kui metadooni kasutatakse koos desipramiini või teiste tritsükliliste antidepressantidega, suureneb tritsüklilise antidepressandi kontsentratsioon vereplasmas. Metadooni samaaegne kasutamine koos teiste kesknärvisüsteemi depressantidega, sh teiste opioidanalgeetikumide, üldanesteetikumide, fenotiasiinide, rahustite, rahustite ja hüpnootikumide, alkohoolsete jookide, võib põhjustada tugevat sedatiivset toimet, hingamisdepressiooni, koomat ja surma. Ebaseaduslikust metadooni kasutamisest tingitud suremus on sageli tingitud metadooni ja bensodiasepiinide samaaegsest kuritarvitamisest.
Tsüklitsiini või teiste sedatiivsete antihistamiinide kasutamisel on võimalikud hallutsinatsioonid. Metadooni ja serotonergiliste ravimite (näiteks SSRI-d, SIOSSiN, triptanid, TCA), liitiumi, naistepuna, IMAO, metadooni metabolismi mõjutavate ravimite (näiteks CYP2D6 ja 3A4 inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel võib tekkida potentsiaalselt surmaga lõppev tüsistus - serotoniinisündroom. Ettevaatlik tuleb olla metadooni kasutamisel koos rütmihäireid esilekutsuvate ravimitega, näiteks erinevate klasside antiarütmikumidega, mõnede neuroleptikumide ja tritsükliliste antidepressantidega, kaltsiumikanali blokaatoritega. Ettevaatust on soovitatav ka metadooni määramisel samaaegselt ravimitega, mis võivad põhjustada elektrolüütide häireid (hüponatreemia, hüpokaleemia), mis võivad suurendada QT-intervalli: selliste ravimite hulka kuuluvad diureetikumid, lahtistid ja harvadel juhtudel mineralokortikoidhormoonid. Sigarettide suitsetamine võib nõrgestada metadooni toimet.
Väike risk või mõju võimendumine puudub: seened, LSD, DMT, meskaliin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeiin. Madal risk koos toime võimendamisega, kui metadooni kasutatakse koos kanepiga.
Madal risk või kõrge risk: PСP, N20, amfetamiinid ja muud psühhostimulandid (sh kokaiin) MAOI, greipfruudid.
Kõrge risk või väga kõrge risk: ketamiin, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadool, bensodiasepiinid, 5-htp, SNRI, kokaiin.
Last edited by a moderator:
