Dekstroamfetamiin (D-AMP) kuulub kesknärvisüsteemi stimulantide klassi. USA toidu- ja ravimiamet liigitab selle II nimekirja kuuluvaks aineks, millel on suur kuritarvitamise potentsiaal. FDA on amfetamiini kohese ja edasilükatud vabanemisega ravimid heaks kiitnud ADHD ja narkolepsia raviks nii täiskasvanutel kui ka lastel. Dekstroamfetamiin erineb selle peegeldusest - levoamfetamiinist - selle poolest, et selle närvisüsteemi stimuleerimine on dopamiini tõttu tugevam ja noradrenaliini tõttu väiksem.
Dekstroamfetamiini süntees P2P-st
Aine füüsikalis-keemilised omadused ja vormid.
Põhimõtteliselt on dekstroamfetamiin, nagu ka amfetamiini ratsemaat, värvuselt värvitu lenduv õline vedelik, millel on iseloomulik "kalalõhnaline" lõhn ja mis lahustub hästi orgaanilistes lahustites. Selle keemistemperatuur on 200-203 °C. Enantiomeer võib olla pulbrilise välimusega, moodustades väikeseid valgeid või helekollase/kreemja värvusega "kive", nõrga lõhnaga, nõrgalt hügroskoopiline, osaliselt vees lahustuv, kui see on tableti kujul. Kõige sagedamini leidub seda sulfaadi, hüdrokloriidi, sukraadi ja väga harva fosfaadi kujul. Reeglina on dekstroamfetamiin osa erinevatest ravimitest nagu "Aderral" ja "Dexedrine", kus seda leidub sahhartaadi ja sulfaadi kujul kontsentratsioonis 25% kogumahust. Samuti on see osa ravimitest "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", kus see on dimesülaat-lüsdeksamfetamiini proaktiivses olekus; käärimine l-lüsiiniga metaboliseerib selle d-amfetamiini aktiivseks vormiks; "Dexedriin". Muud ravimite kaubanimed on järgmised: Dexedriinsulfaat, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedriin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokineetika.
Manustamisel metaboliseerub amfetamiin hüdroksüülimise teel, kus peamine tsütokroom on CYP2D6, beeta-hüdroksüülimine (DBH) ja oksüdatiivne deaminatsioon (FMO3); on ka teisi ensüüme, mis osalevad amfetamiini metabolismis vähem, nagu butüraat-CoA ligaas ja glütsiin-N-atsüültransferaas. Biosaadavus (muutumatu seedetrakti pH-ga) ulatub 70-75%-ni ratsemaatide puhul ja kuni 80-83%-ni dekstroamfetamiini puhul. Sidumine plasmavalkudega ulatub erinevatel allikatel tervetel inimestel 15-30%-ni, jaotumismaht on mõõdukas, aine läbib aktiivselt vere-aju barjääri muutuva koefitsiendiga 17p. T1/2 on umbes 7-15 tundi, sõltuvalt paljudest teguritest, sealhulgas uriini pH-st (madalamate väärtuste korral poolväärtusaeg kiireneb). Imax - 15-70 minutit. Amfetamiini d-isomeeri letaalset annust ei ole uuritud; siiski on olemas teoreetilised järeldused suurte LD 50 väärtuste kohta 5-10% olemasolevatest ekstrapoleeritud andmetest amfetamiinsulfaadi standardrasemaatide kohta (98-130 mg/kg). Amfetamiin elimineerub peaaegu samade kvalitatiivsete näitajatega kui teadaolevad metaboliidid, kuid hipuriinhappe, bensoüülglükuroniidi ja norefedriini maht on oluliselt väiksem (60% koguandmetest), mis on tingitud selle ratseemi spetsiifilisusest metabolismi kontekstis deaminatsiooni tasandil. Närilistel tehtud uuringutes tõestati genotoksilisuse märkimisväärset vähenemist võrreldes standardse amfetamiini ratsemaatiga annuses 4600 mg/ml.
Toimemehhanism.
Farmakodünaamiline toimemehhanism peaaegu ei erine amfetamiini põhivormist. Läbi serotoniini, noradrenaliini ja dopamiini transporterite inhibeerimise ja tagasipööramise, koostoime TAAR1-ga, mis lõppkokkuvõttes viib monoamiinide ja katehhoolamiinide kontsentratsiooni suurenemiseni samaaegselt sünaptilises lõhest (membraanide vaheline lõhe on 10-50 nm lai, servad on tugevdatud rakkudevaheliste kontaktidega). Konkreetselt dekstroamfetamiini oluline omadus on asjaolu, et parempoolse enantiomeeri afiinsus TAAR1 suhtes on palju suurem (erinevate allikate kohaselt 15-30% võrra) ja VMAT2 võtab selle enantiomeeri väiksema koguse ning minimaalne afiinsus serotoniinitransporteri suhtes, erinevalt vasakpoolsest, ning selliste süsteemide nagu CDK5R1, DLG1 ja CAMKIIAA koormus on oluliselt väiksem samaväärse kliinilise toime korral.
Mitte vähem oluline on Novascreen BioSciences Corporationi poolt tuvastatud teaduslik fakt, et tänu väiksemale afiinsusele mitmete retseptorite suhtes (a1, a2, b-adrenoretseptorid, mu-opioid, histamiin, CCK, NK, GABA, ETeA ja teised) on nii soovimatute kliiniliste kõrvaltoimete kui ka muude negatiivsete tagajärgede raskusaste molekulaarsel tasandil oluliselt väiksem, mis määrab selle konkreetse ainevormi prioriteedi koos vastava soovitud kliinilise toime säilitamisega. Nende mitmekordse toimega omaduste netoefekt on see, et d-amfetamiin suurendab katehhoolamiinide "kättesaadavust" või kontsentratsioonivõimet rakuvälises ruumis, pöörates katehhoolamiinide transporti neuroni lõpp-punktist, mis on ka üks paremale pööratud enantiomeeri omadusi. Indikaatorid, mis näitavad, et d-enantiomeer inhibeerib roti aju sünaptosoomide poolt [3 H] omastamist, on erinevad ja erinevad märkimisväärselt amfetamiini ratsemaatist. Noradrenaliini puhul on Ki = nM väärtusega 45-50, dopamiini puhul 82-200, 5-HT puhul varieeruvad näitajad roti ajumudelites 1840 kuni 3830. Selle amfetamiini vormi sõltuvuse tsükli "pehmem" mõju on tingitud FosB suhteliselt madalamast üleekspressioonist tuuma accumbensis, positiivsete mõjude olemasolust ja CREB inhibeerimise puudumisest valgu- ja seriinifosfotaaside poolt just madalama afiinsuse ja mõju tõttu glutamaatergilistele ja serotoniin-ergilistele süsteemidele. Neurokeemilised mõjud võrreldes on samuti eristusvõimelised; Heali ja Wickensi uuringutes tuvastati muutused motoorses aktiivsuses, kus selle maksimaalne väärtus oli 3-4 korda väiksem kui amfetamiinvesinikkloriidi või sulfaadi manustamisel, mis on otseselt seotud dopamiini väljavoolu kiiruse ja molekulaarse korrektsiooniga aju striatumis.
Kuigi in vitro katsed annavad hea ülevaate üksikutest mehhanismidest, saab amfetamiini tõhusust võrreldes teiste kaudsete monoamiini agonistidega, näiteks klassikaliste tagasihaarde inhibiitoritega, hinnata ainult in vivo katsete põhjal. Me kasutasime kahe sondi intratserebraalset mikrodialüüsi, et uurida d- ja l-amfetamiini in vivo mõju spontaanselt hüpertensiivsel rottidel (SHR), mida on pakutud ADHD näriliste mudeliks. Mõlemad amfetamiini isomeerid suurendasid annusest sõltuvalt noradrenaliini rakuväliseid kontsentratsioone prefrontaalses ajukoores (PFC) ja dopamiini striatumis. Nende toime farmakodünaamika on tüüpiline monoamiini vabastavate ainete kohta teatatud farmakodünaamika, st kiire toime algus, kus noradrenaliini ja dopamiini väljavoolu tipptasemel suurenemine toimub 30-45 minuti jooksul, suur mõju (400-450% algväärtusest noradrenaliini puhul ja 700-1500% algväärtusest dopamiini puhul), suhteliselt kiire langus pärast maksimumi saavutamist. Kuigi käesolevasse ülevaatesse ei ole lisatud võrdlustulemusi, on amfetamiini isomeeride poolt tekitatud suurenemise ulatus suurem kui klassikaliste tagasihaarde inhibiitorite, nagu atomoksetiin või bupropioon, puhul teatatud ning amfetamiini toimel puudub annuse ja toime ülempiir.
Ravimite mõju võrdlemisel katehhoolamiinide väljavoolule PFC-s on oluline arvestada selle ajupiirkonna väga ebatavalist neuroanatoomiat. PFC dopamiinergiliste neuronite DAT-saitide tihedus on väga väike ja seetõttu sekvestreerub enamik vabanenud dopamiini NET-i kaudu noradrenergilistesse neuronitesse. Kuigi PFC dopamiinergilistel neuronitel on vähe DAT-saite, on nende tagasihaarde võime piisav, et amfetamiin võiks esile kutsuda neilt märkimisväärse dopamiini vabanemise, kuigi on oletatud, et suur osa dopamiini vabanemisest PFC-s pärineb noradrenergilistest neuronitest. Shire Developmenti uuringutes in vivo mudelitega tõestati statistiliselt olulist erinevust. D-AMP mõjutas impulsiivse kontrolli kognitiivseid komponente erinevalt: impulsiivse valiku osakaal vähenes sama tasu taseme juures, mis kinnitab samuti selle enantiomeeri tõhusust.
Kasutusmeetodid ja annused.
Amfetamiini d-enantiomeeri rekreatiivsed annused algavad 40-60 mg-st suukaudsel kasutamisel, olemasoleva tolerantsuse korral võib algannust suurendada kuni 120-160 mg-ni ühekordse suukaudse kasutamisega. Intranasaalsel manustamisel on soovitatav kasutada algannust 30-50 mg. Selle vormi parenteraalne manustamine on lubatud ainult puhta lahuse saamise korral. Kõiki tablette või pulbreid soovitatakse kasutada ainult suukaudsel ja intranasaalsel manustamisel. Parenteraalsel manustamisel on algannus 0,15-0,24 mg/kg.
Amfetamiini intoksikatsiooni kliiniline esinemine.
Ülaltoodud sümptomid on "kerged", nende raskusaste on kuni 40% väiksem kui kombineeritud kujul. Seetõttu esinevad sellised negatiivsed soovimatud toimed nagu urineerimisraskused, südame rütmihäired, südame löögisageduse tõus, vererõhu tõus, higistamine, kõrge kehatemperatuur, iiveldus, pupillide laienemine ainult suurte annuste puhul ja on proportsionaalselt erinevad võrreldes ratsemaatiga.
1. Eufooria ja suurenenud energiatunne;
2. Pikaajaline ärkvelolek;
3. Suurejoonelised ideed või tegevused;
4. Vägivaldne või agressiivne käitumine;
5. Kinnitamishälve;
6. Meeleolu muutlikkus;
7. Käitumine, mida iseloomustavad korduvad stereotüübid;
8. Kuulmis-, nägemis- või puuteallikate illusioonid;
9. Isiksuse moonutamine;
10. Söögiisu pärssimine.
Samuti peab D-AMPi kasutavatel inimestel olema vähemalt kaks järgmistest tunnustest, et diagnoosida:
1. Tahhükardia;
2. Arteriaalne hüpertensioon;
3. Higistamine ja palavikuvärinad;
4. Iiveldus või oksendamine;
5. Lihasnõrkus;
6. Valu või ebamugavustunne rinnakorvi taga;
7. Psühhomotoorne rahutus;
8. Pupillide laienemine.
D-AMP mürgistuse sümptomite hulka kuuluvad peamiselt kardiovaskulaarsete ja närvisüsteemi tüsistuste tunnused. Harvemini tekivad hingamishäired.
Südamehäired: madalate annuste kasutamisel on kõige sagedamini esinevad hüpertensioon ja tahhükardia. Parasümpaatilise toonuse tõusu tõttu on võimalik ka esialgne bradükardia. Rütmihäired (supraventrikulaarsed on sagedased) võivad olla põhjustatud sümpaatilise kriisi või kiirete naatriumikanalite blokaadist. Isheemiat ja müokardiinfarkti põhjustab koronaarspasm, mis saavutab maksimumi 30 minutit pärast intranasaalset D-AMP kasutamist ja langeb kokku ravimi tippkontsentratsiooniga veres. Edasine koronaarspasm võib tekkida 90 minuti pärast, mis on seotud D-AMP metaboliitide kuhjumisega. Trombotsüütide agregatsiooni suurenemine viib verehüüvete moodustumiseni koronaararterites. Lisaks suureneb müokardi hapnikutarve. Harvaesinev tüsistus on aordi rebenemine.
Erijuhised, koostoimed teiste ainetega.
Absoluutsed vastunäidustused mis tahes amfetamiini kasutamise korral on: raske veresoonte ateroskleroos, mis tahes sümptomaatilised kardiovaskulaarsed haigused, MAO manustamine (ja 14 päeva pärast viimast selle rühma ravimi kasutamise akti), glaukoom, hüpertüreoidism.
"Mitte-ADIOSi" reegel:
Mitte-alkoholi - ei ole soovitatav kasutada koos alkoholiga.
Mitte-dissotsiatiivsed ravimid - ei ole soovitatav kasutada koos dissotsiatiivsete ravimitega.
Non-iMAO - ei ole soovitatav kasutada koos monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega.
Non-Opiates - ei ole soovitatav kasutada koos opioidiretseptorite agonistidega.
Mitte-stimulaatorid - ei ole soovitatav kasutada koos stimulantidega.
1. D-AMP kasutamisel koos PDE-5 inhibiitorite rühma kuuluvate ravimitega suureneb mõlema aine kõrvaltoimete tekkimise risk. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed: tugev spastilise iseloomuga peavalu, iiveldus. Tõsiste kriitiliste seisundite tekkimise esinemissagedus on väike.
2. D-AMP-i kasutamisel koos marihuaanaga on oht vererõhu tõusu, peavalu, peene värina, suukuivuse tekkeks. Tõsiste kriitiliste seisundite tekkimise tõenäosus on madal.
3. D-AMP-i kasutamisel koos neuroleptikumide/ rahustitega on D-AMP-i peamiste toimete tasandamise oht suur. Tõenäosus raskete kriitiliste seisundite tekkeks on madal (juhul, kui neuroleptikumide võtmise vastunäidustused puuduvad).
4. D-AMP-i ei ole soovitatav kasutada ravi ajal antibakteriaalsete, viirusevastaste ja seenevastaste ravimite, hormoonide, antikoagulantide kasutamisega.
5. D-AMP-i ei ole soovitatav kasutada mis tahes kirurgilise manipulatsiooni ajal ning sellele eelneva ja järgneva aja jooksul (periood määratakse individuaalselt).
6. D-AMP-i ei soovitata kasutada, kui on diagnoositud mis tahes kardiovaskulaarsüsteemi, neerude, maksa, kopsude, kesknärvisüsteemi häire.
7. D-AMP-i ei ole soovitatav kasutada raseduse ja imetamise ajal.
Jasinski ja Krishnan võrdlesid kahes varem avaldatud uuringus IR d-amfetamiini subjektiivset toimet narkootikumidega kogenud vabatahtlikel inimestel, kui neid ühendeid manustati intravenoosselt ja suukaudselt. Uuringus, kus nad võrdlesid neid ühendeid pärast suukaudset manustamist, kutsus IR d-amfetamiin (40 mg (29,6 mg d-amfetamiini baasi)) esile statistiliselt olulise tõusu võrreldes platseeboga "Drug liking" skaalal Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), samas kui d-amf (100 mg, suukaudne) samaväärne annus seda ei teinud. Lisaks sellele oli d-amfetamiini farmakoloogilise toime tippaeg võrreldes IR d-amfetamiiniga oluliselt hilisem, 3,0 tundi võrreldes 1,5-2,0 tunniga. Kui d-amfetamiini manustati suurenenud annuses 150 mg, suurendas see märkimisväärselt DQRS "Drug liking" skoori samaväärselt IR d-amfetamiiniga (40 mg suukaudselt). Suurema d-amfetamiini annuse maksimaalne toime oli siiski veelgi hilisem, 4,0 h. Kui uuriti intravenoosset manustamist, saavutas IR d-amfetamiin (20 mg intravenoosselt) maksimaalse "Drug liking" skoori 20 minutit pärast manustamist, mis langes kokku plasma Cmaxiga. Seevastu d-amfetamiini samaväärne annus (50 mg intravenoosselt) ei suurendanud oluliselt "Dug likeing" võrreldes platseeboga ja d-amfetamiini Cmax plasmas toimus oluliselt hiljem, 2,0 h. Mõlemad ühendid andsid samaväärsed AUC0-24h väärtused, kuid võrreldes IR d-amfetamiini samaväärse annusega oli d-amfetamiini Cmax plasmas kolm korda väiksem liisdexamfetamiini puhul ja tmax kolm korda suurem.
Esmaabi üleannustamise korral.
Toksilisuse mehhanism on peamiselt seotud liigse ekstratsellulaarse dopamiini, noradrenaliini ja serotoniiniga. Esmane kliiniline sündroom hõlmab silmatorkavaid neuroloogilisi ja kardiovaskulaarseid toimeid, kuid sekundaarsed tüsistused võivad hõlmata neeru-, lihas-, kopsu- ja seedetrakti toimeid. Hüperaktiivsus, hüpertermia, tahhükardia, tahhüpnoe, müdriaas, treemor, krambid ja muutunud vaimne seisund on mõned amfetamiini mürgistuse kõige sagedasemad tunnused ja sümptomid. Diagnoosi saab kinnitada amfetamiini tuvastamisega maosisust või oksendusest või positiivse uriini toksikoloogilise uuringu abil ebaseaduslike uimastite suhtes. Valepositiivne amfetamiini sõel võib ilmneda pärast trazodooni või bupropiooni üleannustamist. Amfetamiini toksilisuse jaoks vastumürk puudub, kuid aktiivsöe on siiski hädaabi. Patsientidele, kes suudavad ohutult juua, soovitatakse manustada aktiivsütt, 1 kuni 2 g/kg kuni 100 g suu kaudu, kui allaneelamine toimus eelmise tunni jooksul. Amfetamiiniga seotud mürgistus nõuab ravi, kontrollides eluohtlikke kesknärvisüsteemi ja kardiovaskulaarseid nähte rahulikus keskkonnas.
Näidustused haiglasse minekuks või kiirabi kutsumiseks: teadvuse häire või puudumine, kõne, motoorse aktiivsuse häire, orienteerumise puudumine ruumis ja ajas, tugev valu rinnakorvi taga, mis kestab üle poole tunni, kehatemperatuuri tõus üle 38,0 C või üle poole tunni kestev hüpertermia, vererõhu tõus üle 180/110 mmHg ilma hüpotensiivse ravi mõjuta.
1. Patsientide ravi, kelle vererõhk on üle 140/95 mmHg, hõlmab ühte tabletti beetablokaatorit, millel puudub sisemine sümpatomimeetiline toime, ühte tabletti AKE-inhibiitorit, 30 minuti pärast - ühte tabletti rahustit (0,25 mg alprasolaami).
2. Intensiivse ärevuse, paanikahoogude, psühhoosi korral: üks tablett rahustit ja üks tablett rahustava toimega neuroleptikumi, psühholoogiline abi, erakorraline psühhoteraapia.
3. Patsientidel, kellel on valu rinnus, ebamugavustunne rinnus: üks tablett kolmanda põlvkonna aeglast kaltsiumikanali blokaatorit, mis vähendab reflektoorselt südame löögisagedust, üks tablett 3. põlvkonna AKE-inhibiitorit VÕI üks tablett imidasoliini toimega agonisti VÕI üks tablett ; kui valusündroom ei leevendu 20 minuti jooksul, siis on soovitatav minna haiglasse.
4. Kui kehatemperatuuri tõus ei ületa 37,5 C, määratakse dünaamiline jälgimine pooleks tunniks. Farmakoloogiline ravi ei ole vajalik. Kui hüpertermia püsib kauem kui pool tundi (väliste põhjuste puudumisel), siis on soovitatav minna haiglasse.
5. Intensiivse peavaluga patsientidel on soovitatav kasutada krambivastaseid ravimeid koos rahustavate taimsete ravimitega või rahustitega väikestes annustes. Kui peavalu on seotud oksendamisega, on soovitatav metoklopramiidi 2,0 ml intramuskulaarne süstimine. Isoleeritud iiveldus ja funktsionaalne düspepsia ei vaja farmakoloogilist ravi.
6. Värinate, mõõdukate krampide või kerge psühhomotoorse rahutuse korral on soovitatav kasutada rahusteid. Neil juhtudel ei soovitata tungivalt mitte kasutada neuroleptikume.
Südame tahhüarütmiate ohjamisel võib abiks olla beetablokaator, näiteks propranolool. Raske hüpertensiooni korral tuleks kaaluda intravenoosse nitroprussidi manustamist (alustades 0,5 kuni 1 mcg/kg minutis ja tiitrides vastavalt vajadusele). Intravenoosse vedeliku manustamine on vajalik, kuna see aitab võidelda hüpertermia vastu, aitab säilitada neerufunktsiooni ning soodustab amfetamiini ja selle analoogide eliminatsiooni. Raske ärevuse korral peaksid arstid kaaluma agressiivset ravi, et vältida pahaloomulist hüpertensiooni, rabdomüolüüsi, hüpertermiat ja krampe. Tõendid toetavad bensodiasepiinide suurte annuste kasutamist amfetamiini üleannustamise põhjustatud psühhoosi ja agitatsiooni raviks. Kui agiteeritus, deliirium ja liikumishäired ei allu bensodiasepiinidele, võib teise valiku ravimeetoditeks olla antipsühhootikumid nagu ziprasidoon või haloperidool, tsentraalsed alfaadrenoretseptorite agonistid nagu deksmedetomidiin või propofool. Rasketel juhtudel võib olla vajalik neuromuskulaarne paralüüs, intubatsioon ja aktiivsed jahutusmeetmed. Tahhükardiaga patsientidel tuleb saada EKG ja kaaluda telemeetriat. Südame sümptomite kontrollimiseks kasutage veenisisest vedelikku ja rahustust. Raske hüpertensiooni korral kaaluda intravenoosse nitroprussidi manustamist. Parim viis rabdomüolüüsi raviks on 0,9% normaalsoola ja kreatiinkinaasi (CK), elektrolüütide ja kreatiniini jälgimine.
On juhtumiaruandeid Takotsubo kardiomüopaatia (TTC) kohta, mida nimetatakse ka stressist põhjustatud kardiomüopaatiaks ja mida vallandab amfetamiini üleannustamine. Ühel juhul pöördus patsient pärast 30 amfetamiinsoolatableti allaneelamist erakorralise meditsiini osakonda, kus esinesid valu rinnus ja hingeldusnähud. Esitlemise ajal olid südameensüümid kõrgenenud, elektrokardiogramm oli märkamatu ja väljutusfraktsioon (EF) 25% kuni 30% koos raske hüpokineesiaga. Kuid 24 tundi hiljem olid sümptomid kadunud ja kolm päeva hiljem tehtud korduv ehhokardiogramm näitas EF 60%, ilma regionaalsete seina liikumise kõrvalekalletega.
Tingimused tuvastamise ja säilitamise reeglid.
Üldjuhul tuleb nii amfetamiini ratsemaat kui ka d-enantiomeeri säilitamine teostada valguse ja niiskuse eest kaitstud kohas, eelistatavalt toatemperatuuril või temperatuuril vähemalt 5 C ja mitte üle 40 C. Seda võib säilitada toidupaberis või polüetüleentereftalaatpakendis ilma metallisisalduseta.
Pärast dekstroamfetamiini ühekordset intranasaalset kasutamist on avastamisperiood uriinis ekspressmeetodite kasutamisel ligikaudu 46-72 tundi, suukaudsel kasutamisel kuni 120-220 tundi. Dekstroamfetamiini pikaajalist süstemaatilist kasutamist ei ole metaboliitide tuvastamise kontekstis uuritud, kuigi teoreetiliselt on teada, et PFIA või kromatograafia-massaspektromeetria abil on suur tõenäosus tuvastada peamised metaboliidid 1,5-2 kuu jooksul pärast viimast amfetamiini kasutamist (mis on vähem kui amfetamiini ratsemaat). Dekstroamfetamiini metaboliitide avastamisperiood juustes on kuni 2,5-3 kuud.
Dekstroamfetamiini süntees P2P-st
Aine füüsikalis-keemilised omadused ja vormid.
Põhimõtteliselt on dekstroamfetamiin, nagu ka amfetamiini ratsemaat, värvuselt värvitu lenduv õline vedelik, millel on iseloomulik "kalalõhnaline" lõhn ja mis lahustub hästi orgaanilistes lahustites. Selle keemistemperatuur on 200-203 °C. Enantiomeer võib olla pulbrilise välimusega, moodustades väikeseid valgeid või helekollase/kreemja värvusega "kive", nõrga lõhnaga, nõrgalt hügroskoopiline, osaliselt vees lahustuv, kui see on tableti kujul. Kõige sagedamini leidub seda sulfaadi, hüdrokloriidi, sukraadi ja väga harva fosfaadi kujul. Reeglina on dekstroamfetamiin osa erinevatest ravimitest nagu "Aderral" ja "Dexedrine", kus seda leidub sahhartaadi ja sulfaadi kujul kontsentratsioonis 25% kogumahust. Samuti on see osa ravimitest "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", kus see on dimesülaat-lüsdeksamfetamiini proaktiivses olekus; käärimine l-lüsiiniga metaboliseerib selle d-amfetamiini aktiivseks vormiks; "Dexedriin". Muud ravimite kaubanimed on järgmised: Dexedriinsulfaat, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedriin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokineetika.
Manustamisel metaboliseerub amfetamiin hüdroksüülimise teel, kus peamine tsütokroom on CYP2D6, beeta-hüdroksüülimine (DBH) ja oksüdatiivne deaminatsioon (FMO3); on ka teisi ensüüme, mis osalevad amfetamiini metabolismis vähem, nagu butüraat-CoA ligaas ja glütsiin-N-atsüültransferaas. Biosaadavus (muutumatu seedetrakti pH-ga) ulatub 70-75%-ni ratsemaatide puhul ja kuni 80-83%-ni dekstroamfetamiini puhul. Sidumine plasmavalkudega ulatub erinevatel allikatel tervetel inimestel 15-30%-ni, jaotumismaht on mõõdukas, aine läbib aktiivselt vere-aju barjääri muutuva koefitsiendiga 17p. T1/2 on umbes 7-15 tundi, sõltuvalt paljudest teguritest, sealhulgas uriini pH-st (madalamate väärtuste korral poolväärtusaeg kiireneb). Imax - 15-70 minutit. Amfetamiini d-isomeeri letaalset annust ei ole uuritud; siiski on olemas teoreetilised järeldused suurte LD 50 väärtuste kohta 5-10% olemasolevatest ekstrapoleeritud andmetest amfetamiinsulfaadi standardrasemaatide kohta (98-130 mg/kg). Amfetamiin elimineerub peaaegu samade kvalitatiivsete näitajatega kui teadaolevad metaboliidid, kuid hipuriinhappe, bensoüülglükuroniidi ja norefedriini maht on oluliselt väiksem (60% koguandmetest), mis on tingitud selle ratseemi spetsiifilisusest metabolismi kontekstis deaminatsiooni tasandil. Närilistel tehtud uuringutes tõestati genotoksilisuse märkimisväärset vähenemist võrreldes standardse amfetamiini ratsemaatiga annuses 4600 mg/ml.
Toimemehhanism.
Farmakodünaamiline toimemehhanism peaaegu ei erine amfetamiini põhivormist. Läbi serotoniini, noradrenaliini ja dopamiini transporterite inhibeerimise ja tagasipööramise, koostoime TAAR1-ga, mis lõppkokkuvõttes viib monoamiinide ja katehhoolamiinide kontsentratsiooni suurenemiseni samaaegselt sünaptilises lõhest (membraanide vaheline lõhe on 10-50 nm lai, servad on tugevdatud rakkudevaheliste kontaktidega). Konkreetselt dekstroamfetamiini oluline omadus on asjaolu, et parempoolse enantiomeeri afiinsus TAAR1 suhtes on palju suurem (erinevate allikate kohaselt 15-30% võrra) ja VMAT2 võtab selle enantiomeeri väiksema koguse ning minimaalne afiinsus serotoniinitransporteri suhtes, erinevalt vasakpoolsest, ning selliste süsteemide nagu CDK5R1, DLG1 ja CAMKIIAA koormus on oluliselt väiksem samaväärse kliinilise toime korral.
Mitte vähem oluline on Novascreen BioSciences Corporationi poolt tuvastatud teaduslik fakt, et tänu väiksemale afiinsusele mitmete retseptorite suhtes (a1, a2, b-adrenoretseptorid, mu-opioid, histamiin, CCK, NK, GABA, ETeA ja teised) on nii soovimatute kliiniliste kõrvaltoimete kui ka muude negatiivsete tagajärgede raskusaste molekulaarsel tasandil oluliselt väiksem, mis määrab selle konkreetse ainevormi prioriteedi koos vastava soovitud kliinilise toime säilitamisega. Nende mitmekordse toimega omaduste netoefekt on see, et d-amfetamiin suurendab katehhoolamiinide "kättesaadavust" või kontsentratsioonivõimet rakuvälises ruumis, pöörates katehhoolamiinide transporti neuroni lõpp-punktist, mis on ka üks paremale pööratud enantiomeeri omadusi. Indikaatorid, mis näitavad, et d-enantiomeer inhibeerib roti aju sünaptosoomide poolt [3 H] omastamist, on erinevad ja erinevad märkimisväärselt amfetamiini ratsemaatist. Noradrenaliini puhul on Ki = nM väärtusega 45-50, dopamiini puhul 82-200, 5-HT puhul varieeruvad näitajad roti ajumudelites 1840 kuni 3830. Selle amfetamiini vormi sõltuvuse tsükli "pehmem" mõju on tingitud FosB suhteliselt madalamast üleekspressioonist tuuma accumbensis, positiivsete mõjude olemasolust ja CREB inhibeerimise puudumisest valgu- ja seriinifosfotaaside poolt just madalama afiinsuse ja mõju tõttu glutamaatergilistele ja serotoniin-ergilistele süsteemidele. Neurokeemilised mõjud võrreldes on samuti eristusvõimelised; Heali ja Wickensi uuringutes tuvastati muutused motoorses aktiivsuses, kus selle maksimaalne väärtus oli 3-4 korda väiksem kui amfetamiinvesinikkloriidi või sulfaadi manustamisel, mis on otseselt seotud dopamiini väljavoolu kiiruse ja molekulaarse korrektsiooniga aju striatumis.
Kuigi in vitro katsed annavad hea ülevaate üksikutest mehhanismidest, saab amfetamiini tõhusust võrreldes teiste kaudsete monoamiini agonistidega, näiteks klassikaliste tagasihaarde inhibiitoritega, hinnata ainult in vivo katsete põhjal. Me kasutasime kahe sondi intratserebraalset mikrodialüüsi, et uurida d- ja l-amfetamiini in vivo mõju spontaanselt hüpertensiivsel rottidel (SHR), mida on pakutud ADHD näriliste mudeliks. Mõlemad amfetamiini isomeerid suurendasid annusest sõltuvalt noradrenaliini rakuväliseid kontsentratsioone prefrontaalses ajukoores (PFC) ja dopamiini striatumis. Nende toime farmakodünaamika on tüüpiline monoamiini vabastavate ainete kohta teatatud farmakodünaamika, st kiire toime algus, kus noradrenaliini ja dopamiini väljavoolu tipptasemel suurenemine toimub 30-45 minuti jooksul, suur mõju (400-450% algväärtusest noradrenaliini puhul ja 700-1500% algväärtusest dopamiini puhul), suhteliselt kiire langus pärast maksimumi saavutamist. Kuigi käesolevasse ülevaatesse ei ole lisatud võrdlustulemusi, on amfetamiini isomeeride poolt tekitatud suurenemise ulatus suurem kui klassikaliste tagasihaarde inhibiitorite, nagu atomoksetiin või bupropioon, puhul teatatud ning amfetamiini toimel puudub annuse ja toime ülempiir.
Ravimite mõju võrdlemisel katehhoolamiinide väljavoolule PFC-s on oluline arvestada selle ajupiirkonna väga ebatavalist neuroanatoomiat. PFC dopamiinergiliste neuronite DAT-saitide tihedus on väga väike ja seetõttu sekvestreerub enamik vabanenud dopamiini NET-i kaudu noradrenergilistesse neuronitesse. Kuigi PFC dopamiinergilistel neuronitel on vähe DAT-saite, on nende tagasihaarde võime piisav, et amfetamiin võiks esile kutsuda neilt märkimisväärse dopamiini vabanemise, kuigi on oletatud, et suur osa dopamiini vabanemisest PFC-s pärineb noradrenergilistest neuronitest. Shire Developmenti uuringutes in vivo mudelitega tõestati statistiliselt olulist erinevust. D-AMP mõjutas impulsiivse kontrolli kognitiivseid komponente erinevalt: impulsiivse valiku osakaal vähenes sama tasu taseme juures, mis kinnitab samuti selle enantiomeeri tõhusust.
Kasutusmeetodid ja annused.
Amfetamiini d-enantiomeeri rekreatiivsed annused algavad 40-60 mg-st suukaudsel kasutamisel, olemasoleva tolerantsuse korral võib algannust suurendada kuni 120-160 mg-ni ühekordse suukaudse kasutamisega. Intranasaalsel manustamisel on soovitatav kasutada algannust 30-50 mg. Selle vormi parenteraalne manustamine on lubatud ainult puhta lahuse saamise korral. Kõiki tablette või pulbreid soovitatakse kasutada ainult suukaudsel ja intranasaalsel manustamisel. Parenteraalsel manustamisel on algannus 0,15-0,24 mg/kg.
Amfetamiini intoksikatsiooni kliiniline esinemine.
Ülaltoodud sümptomid on "kerged", nende raskusaste on kuni 40% väiksem kui kombineeritud kujul. Seetõttu esinevad sellised negatiivsed soovimatud toimed nagu urineerimisraskused, südame rütmihäired, südame löögisageduse tõus, vererõhu tõus, higistamine, kõrge kehatemperatuur, iiveldus, pupillide laienemine ainult suurte annuste puhul ja on proportsionaalselt erinevad võrreldes ratsemaatiga.
1. Eufooria ja suurenenud energiatunne;
2. Pikaajaline ärkvelolek;
3. Suurejoonelised ideed või tegevused;
4. Vägivaldne või agressiivne käitumine;
5. Kinnitamishälve;
6. Meeleolu muutlikkus;
7. Käitumine, mida iseloomustavad korduvad stereotüübid;
8. Kuulmis-, nägemis- või puuteallikate illusioonid;
9. Isiksuse moonutamine;
10. Söögiisu pärssimine.
Samuti peab D-AMPi kasutavatel inimestel olema vähemalt kaks järgmistest tunnustest, et diagnoosida:
1. Tahhükardia;
2. Arteriaalne hüpertensioon;
3. Higistamine ja palavikuvärinad;
4. Iiveldus või oksendamine;
5. Lihasnõrkus;
6. Valu või ebamugavustunne rinnakorvi taga;
7. Psühhomotoorne rahutus;
8. Pupillide laienemine.
D-AMP mürgistuse sümptomite hulka kuuluvad peamiselt kardiovaskulaarsete ja närvisüsteemi tüsistuste tunnused. Harvemini tekivad hingamishäired.
Südamehäired: madalate annuste kasutamisel on kõige sagedamini esinevad hüpertensioon ja tahhükardia. Parasümpaatilise toonuse tõusu tõttu on võimalik ka esialgne bradükardia. Rütmihäired (supraventrikulaarsed on sagedased) võivad olla põhjustatud sümpaatilise kriisi või kiirete naatriumikanalite blokaadist. Isheemiat ja müokardiinfarkti põhjustab koronaarspasm, mis saavutab maksimumi 30 minutit pärast intranasaalset D-AMP kasutamist ja langeb kokku ravimi tippkontsentratsiooniga veres. Edasine koronaarspasm võib tekkida 90 minuti pärast, mis on seotud D-AMP metaboliitide kuhjumisega. Trombotsüütide agregatsiooni suurenemine viib verehüüvete moodustumiseni koronaararterites. Lisaks suureneb müokardi hapnikutarve. Harvaesinev tüsistus on aordi rebenemine.
Erijuhised, koostoimed teiste ainetega.
Absoluutsed vastunäidustused mis tahes amfetamiini kasutamise korral on: raske veresoonte ateroskleroos, mis tahes sümptomaatilised kardiovaskulaarsed haigused, MAO manustamine (ja 14 päeva pärast viimast selle rühma ravimi kasutamise akti), glaukoom, hüpertüreoidism.
"Mitte-ADIOSi" reegel:
Mitte-alkoholi - ei ole soovitatav kasutada koos alkoholiga.
Mitte-dissotsiatiivsed ravimid - ei ole soovitatav kasutada koos dissotsiatiivsete ravimitega.
Non-iMAO - ei ole soovitatav kasutada koos monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega.
Non-Opiates - ei ole soovitatav kasutada koos opioidiretseptorite agonistidega.
Mitte-stimulaatorid - ei ole soovitatav kasutada koos stimulantidega.
1. D-AMP kasutamisel koos PDE-5 inhibiitorite rühma kuuluvate ravimitega suureneb mõlema aine kõrvaltoimete tekkimise risk. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed: tugev spastilise iseloomuga peavalu, iiveldus. Tõsiste kriitiliste seisundite tekkimise esinemissagedus on väike.
2. D-AMP-i kasutamisel koos marihuaanaga on oht vererõhu tõusu, peavalu, peene värina, suukuivuse tekkeks. Tõsiste kriitiliste seisundite tekkimise tõenäosus on madal.
3. D-AMP-i kasutamisel koos neuroleptikumide/ rahustitega on D-AMP-i peamiste toimete tasandamise oht suur. Tõenäosus raskete kriitiliste seisundite tekkeks on madal (juhul, kui neuroleptikumide võtmise vastunäidustused puuduvad).
4. D-AMP-i ei ole soovitatav kasutada ravi ajal antibakteriaalsete, viirusevastaste ja seenevastaste ravimite, hormoonide, antikoagulantide kasutamisega.
5. D-AMP-i ei ole soovitatav kasutada mis tahes kirurgilise manipulatsiooni ajal ning sellele eelneva ja järgneva aja jooksul (periood määratakse individuaalselt).
6. D-AMP-i ei soovitata kasutada, kui on diagnoositud mis tahes kardiovaskulaarsüsteemi, neerude, maksa, kopsude, kesknärvisüsteemi häire.
7. D-AMP-i ei ole soovitatav kasutada raseduse ja imetamise ajal.
Jasinski ja Krishnan võrdlesid kahes varem avaldatud uuringus IR d-amfetamiini subjektiivset toimet narkootikumidega kogenud vabatahtlikel inimestel, kui neid ühendeid manustati intravenoosselt ja suukaudselt. Uuringus, kus nad võrdlesid neid ühendeid pärast suukaudset manustamist, kutsus IR d-amfetamiin (40 mg (29,6 mg d-amfetamiini baasi)) esile statistiliselt olulise tõusu võrreldes platseeboga "Drug liking" skaalal Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), samas kui d-amf (100 mg, suukaudne) samaväärne annus seda ei teinud. Lisaks sellele oli d-amfetamiini farmakoloogilise toime tippaeg võrreldes IR d-amfetamiiniga oluliselt hilisem, 3,0 tundi võrreldes 1,5-2,0 tunniga. Kui d-amfetamiini manustati suurenenud annuses 150 mg, suurendas see märkimisväärselt DQRS "Drug liking" skoori samaväärselt IR d-amfetamiiniga (40 mg suukaudselt). Suurema d-amfetamiini annuse maksimaalne toime oli siiski veelgi hilisem, 4,0 h. Kui uuriti intravenoosset manustamist, saavutas IR d-amfetamiin (20 mg intravenoosselt) maksimaalse "Drug liking" skoori 20 minutit pärast manustamist, mis langes kokku plasma Cmaxiga. Seevastu d-amfetamiini samaväärne annus (50 mg intravenoosselt) ei suurendanud oluliselt "Dug likeing" võrreldes platseeboga ja d-amfetamiini Cmax plasmas toimus oluliselt hiljem, 2,0 h. Mõlemad ühendid andsid samaväärsed AUC0-24h väärtused, kuid võrreldes IR d-amfetamiini samaväärse annusega oli d-amfetamiini Cmax plasmas kolm korda väiksem liisdexamfetamiini puhul ja tmax kolm korda suurem.
Esmaabi üleannustamise korral.
Toksilisuse mehhanism on peamiselt seotud liigse ekstratsellulaarse dopamiini, noradrenaliini ja serotoniiniga. Esmane kliiniline sündroom hõlmab silmatorkavaid neuroloogilisi ja kardiovaskulaarseid toimeid, kuid sekundaarsed tüsistused võivad hõlmata neeru-, lihas-, kopsu- ja seedetrakti toimeid. Hüperaktiivsus, hüpertermia, tahhükardia, tahhüpnoe, müdriaas, treemor, krambid ja muutunud vaimne seisund on mõned amfetamiini mürgistuse kõige sagedasemad tunnused ja sümptomid. Diagnoosi saab kinnitada amfetamiini tuvastamisega maosisust või oksendusest või positiivse uriini toksikoloogilise uuringu abil ebaseaduslike uimastite suhtes. Valepositiivne amfetamiini sõel võib ilmneda pärast trazodooni või bupropiooni üleannustamist. Amfetamiini toksilisuse jaoks vastumürk puudub, kuid aktiivsöe on siiski hädaabi. Patsientidele, kes suudavad ohutult juua, soovitatakse manustada aktiivsütt, 1 kuni 2 g/kg kuni 100 g suu kaudu, kui allaneelamine toimus eelmise tunni jooksul. Amfetamiiniga seotud mürgistus nõuab ravi, kontrollides eluohtlikke kesknärvisüsteemi ja kardiovaskulaarseid nähte rahulikus keskkonnas.
Näidustused haiglasse minekuks või kiirabi kutsumiseks: teadvuse häire või puudumine, kõne, motoorse aktiivsuse häire, orienteerumise puudumine ruumis ja ajas, tugev valu rinnakorvi taga, mis kestab üle poole tunni, kehatemperatuuri tõus üle 38,0 C või üle poole tunni kestev hüpertermia, vererõhu tõus üle 180/110 mmHg ilma hüpotensiivse ravi mõjuta.
1. Patsientide ravi, kelle vererõhk on üle 140/95 mmHg, hõlmab ühte tabletti beetablokaatorit, millel puudub sisemine sümpatomimeetiline toime, ühte tabletti AKE-inhibiitorit, 30 minuti pärast - ühte tabletti rahustit (0,25 mg alprasolaami).
2. Intensiivse ärevuse, paanikahoogude, psühhoosi korral: üks tablett rahustit ja üks tablett rahustava toimega neuroleptikumi, psühholoogiline abi, erakorraline psühhoteraapia.
3. Patsientidel, kellel on valu rinnus, ebamugavustunne rinnus: üks tablett kolmanda põlvkonna aeglast kaltsiumikanali blokaatorit, mis vähendab reflektoorselt südame löögisagedust, üks tablett 3. põlvkonna AKE-inhibiitorit VÕI üks tablett imidasoliini toimega agonisti VÕI üks tablett ; kui valusündroom ei leevendu 20 minuti jooksul, siis on soovitatav minna haiglasse.
4. Kui kehatemperatuuri tõus ei ületa 37,5 C, määratakse dünaamiline jälgimine pooleks tunniks. Farmakoloogiline ravi ei ole vajalik. Kui hüpertermia püsib kauem kui pool tundi (väliste põhjuste puudumisel), siis on soovitatav minna haiglasse.
5. Intensiivse peavaluga patsientidel on soovitatav kasutada krambivastaseid ravimeid koos rahustavate taimsete ravimitega või rahustitega väikestes annustes. Kui peavalu on seotud oksendamisega, on soovitatav metoklopramiidi 2,0 ml intramuskulaarne süstimine. Isoleeritud iiveldus ja funktsionaalne düspepsia ei vaja farmakoloogilist ravi.
6. Värinate, mõõdukate krampide või kerge psühhomotoorse rahutuse korral on soovitatav kasutada rahusteid. Neil juhtudel ei soovitata tungivalt mitte kasutada neuroleptikume.
Südame tahhüarütmiate ohjamisel võib abiks olla beetablokaator, näiteks propranolool. Raske hüpertensiooni korral tuleks kaaluda intravenoosse nitroprussidi manustamist (alustades 0,5 kuni 1 mcg/kg minutis ja tiitrides vastavalt vajadusele). Intravenoosse vedeliku manustamine on vajalik, kuna see aitab võidelda hüpertermia vastu, aitab säilitada neerufunktsiooni ning soodustab amfetamiini ja selle analoogide eliminatsiooni. Raske ärevuse korral peaksid arstid kaaluma agressiivset ravi, et vältida pahaloomulist hüpertensiooni, rabdomüolüüsi, hüpertermiat ja krampe. Tõendid toetavad bensodiasepiinide suurte annuste kasutamist amfetamiini üleannustamise põhjustatud psühhoosi ja agitatsiooni raviks. Kui agiteeritus, deliirium ja liikumishäired ei allu bensodiasepiinidele, võib teise valiku ravimeetoditeks olla antipsühhootikumid nagu ziprasidoon või haloperidool, tsentraalsed alfaadrenoretseptorite agonistid nagu deksmedetomidiin või propofool. Rasketel juhtudel võib olla vajalik neuromuskulaarne paralüüs, intubatsioon ja aktiivsed jahutusmeetmed. Tahhükardiaga patsientidel tuleb saada EKG ja kaaluda telemeetriat. Südame sümptomite kontrollimiseks kasutage veenisisest vedelikku ja rahustust. Raske hüpertensiooni korral kaaluda intravenoosse nitroprussidi manustamist. Parim viis rabdomüolüüsi raviks on 0,9% normaalsoola ja kreatiinkinaasi (CK), elektrolüütide ja kreatiniini jälgimine.
On juhtumiaruandeid Takotsubo kardiomüopaatia (TTC) kohta, mida nimetatakse ka stressist põhjustatud kardiomüopaatiaks ja mida vallandab amfetamiini üleannustamine. Ühel juhul pöördus patsient pärast 30 amfetamiinsoolatableti allaneelamist erakorralise meditsiini osakonda, kus esinesid valu rinnus ja hingeldusnähud. Esitlemise ajal olid südameensüümid kõrgenenud, elektrokardiogramm oli märkamatu ja väljutusfraktsioon (EF) 25% kuni 30% koos raske hüpokineesiaga. Kuid 24 tundi hiljem olid sümptomid kadunud ja kolm päeva hiljem tehtud korduv ehhokardiogramm näitas EF 60%, ilma regionaalsete seina liikumise kõrvalekalletega.
Tingimused tuvastamise ja säilitamise reeglid.
Üldjuhul tuleb nii amfetamiini ratsemaat kui ka d-enantiomeeri säilitamine teostada valguse ja niiskuse eest kaitstud kohas, eelistatavalt toatemperatuuril või temperatuuril vähemalt 5 C ja mitte üle 40 C. Seda võib säilitada toidupaberis või polüetüleentereftalaatpakendis ilma metallisisalduseta.
Pärast dekstroamfetamiini ühekordset intranasaalset kasutamist on avastamisperiood uriinis ekspressmeetodite kasutamisel ligikaudu 46-72 tundi, suukaudsel kasutamisel kuni 120-220 tundi. Dekstroamfetamiini pikaajalist süstemaatilist kasutamist ei ole metaboliitide tuvastamise kontekstis uuritud, kuigi teoreetiliselt on teada, et PFIA või kromatograafia-massaspektromeetria abil on suur tõenäosus tuvastada peamised metaboliidid 1,5-2 kuu jooksul pärast viimast amfetamiini kasutamist (mis on vähem kui amfetamiini ratsemaat). Dekstroamfetamiini metaboliitide avastamisperiood juustes on kuni 2,5-3 kuud.
Last edited:
