UR-144 (1-pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-metanona - es un agonista de los receptores cannabinoides, que pertenece a una nueva clase de cannabinoides sintéticos. Fue creado en 2006 por la empresa Abbott Laboratories como una sustancia con alta afinidad de unión a los receptores СB2 (1,8 nM) y con baja afinidad a los receptores CB1 (150 nM). También se conoce con otros nombres (o está incluida en una combinación de sustancias con los siguientes nombres): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Inicialmente, ganó popularidad como alternativa "legal" al cannabis clásico en países donde su consumo no estaba controlado. Se encontró por primera vez en inciensos de hierbas incautados en junio de 2012 en Corea. Después, se extendió rápidamente por todo el mundo: Europa, Japón y Estados Unidos. El uso de UR-144 era una forma de eludir las nuevas leyes sobre control de drogas. Según el informe del inspector jefe de sanidad, la UR-144 fue la nueva droga psicoactiva (NSP) más popular en el mercado de drogas de Polonia entre 2013 y 2014. Hasta la fecha, según datos del OEDT, se ha detectado UR-144 en productos incautados en Letonia, Croacia, España, Dinamarca, Bélgica, Alemania, Francia, Eslovenia, Turquía, Reino Unido, Suecia, Hungría, Noruega, Polonia y Finlandia. Según los datos del Informe Europeo sobre Drogas, la UR-144 fue una de las drogas sintéticas más incautadas en 2015. Actualmente, la UR-144 es una sustancia controlada de la Lista I de la DEA. El punto de fusión de esta sustancia es de unos 68 °C, y el punto de ebullición es de unos 426 °C a una presión de 760 mmHg, solubilidad de 30 mg/ml en etanol, DMSO y dimetilformamida. Se utiliza con mayor frecuencia en una mezcla con tabaco y hierbas, o se administra por vía oral o en forma de inhalación a una dosis inicial de 0,5-2 mg. El intervalo de dosis oscila entre 2,5 y 20 mg. Síntesis del TMCP-indol (intermedio UR-144).
Farmacocinética, farmacodinámica y efectos clínicos.
El metabolismo de UR-144 implica principalmente hidroxilación (mono- y di-), dihidroxilación desaturada, carboxilación, defluoración oxidativa (afirmación controvertida, hay más datos sobre la ausencia de esta última). Las enzimas implicadas en el metabolismo de la primera fase son CYP1A2 y CYP2C9 (CYP3A4 principalmente), y la vía de transformación comienza con la fracción TMCP. Los metabolitos monohidroxilados son los más comunes tanto en estudios in vitro como in vivo. Se excretan en la orina sin cambios o en forma de conjugados glucorónidos. A día de hoy, se conocen seis metabolitos: Metabolito del ácido N-pentanoico, metabolito del N-(5-hidroxipentilo), metabolito del (±)-N-(4-hidroxipentilo), metabolito del N-(2-hidroxipentilo), metabolito del N-(5-hidroxipentilo)-β-D-glucurónido y metabolito del ácido N-pentanoico degradante del UR-144.
Teniendo en cuenta que CB1 se localiza principalmente en el sistema central, y CB2 se localiza principalmente en células asociadas con el sistema inmune (macrófagos, sistema linfático), tras la activación de CB1 por THC o SCRAs, entre otras cosas, se produce una liberación de neurotransmisores en muchas sinapsis inhibitorias y excitatorias del cerebro, mediada a través del sistema de proteínas G. Esto conduce finalmente a una disminución del AMPc y a una disminución de la actividad de las proteínas quinasas dependientes del AMPc. Los estudios de Wiley han demostrado una selectividad 83 veces mayor de la unión del UR-144 a los receptores CB2 al identificar el desplazamiento de los agonistas radiomarcados [3H]CP-55,940 de este tipo de receptores, Ki = 28,9 nM, según la Administración para el Control de Drogas de EE.UU. (DEA).
Aunque la selectividad del UR-144 al receptor CB2 es al menos 6 veces mayor, su afinidad de unión al CB-1 es 1,4 veces mayor que la del THC. Sin embargo, el valor de UR-144 de CB1 Ki es relativamente bajo (1,4 nM), en comparación con sus análogos, por ejemplo JWH-01. En estudios con ratones, UR-144 tuvo un efecto dependiente de la dosis como agonista completo de estos receptores, que fue fácilmente bloqueado por el antagonista cannabinoide - rimonabant. Los efectos incluyeron antinocicepción, catalepsia, hipotermia e inhibición de la actividad locomotora, por ejemplo, la actividad locomotora en ratones se deprimió dependiendo del tiempo y la dosis de UR-144 con ID50 7,8 mg/kg. La concentración máxima de la sustancia se alcanza a los 18-24 minutos desde la ingesta. Se supone que la dosis letal potencial media es indicadores de 0,65 a 2,25 mg/kg, pero no se han realizado estudios. En estudios sobre la línea celular de riñón embrionario humano (HEK-293), que expresa receptores CB2, UR-144 demostró efectos como agonista completo, que implican la movilización de iones de calcio con una respuesta molecular máxima de hasta el 93%. Mediante un análisis funcional que determina el cambio en los niveles intracelulares de CB-1 ([3H]Win55-212-2) y agonistas de CB-2 ([3H]CP55-940), UR-144 inhibe la internalización para ambos tipos de receptores con indicadores IC50=27,2 y 83,6, respectivamente. Esto indica una selectividad 3 veces mayor para CB-1 en comparación con la del THC. La forma pirolizada de UR-144 tiene una mayor actividad agonística sobre los receptores CB1 en comparación con UR-144 sin pirolizar, lo que indica que el calentamiento de los cannabinoides sintéticos, que contienen la fracción ciclopropílica, durante la fumada puede conducir a efectos farmacológicos más profundos sobre el sistema nervioso central.
Los efectos positivos deseables de esta sustancia incluyen los mismos efectos que se producen tras el consumo de THC: euforia, relajación moderada, comportamiento alegre, algunas ilusiones, etc. Sin embargo, teniendo en cuenta el hecho de que UR-144 es un cannabinoide sintético (y también debido a su farmacodinámica), tiene efectos secundarios más pronunciados, que incluyen: balanceo (marcha temblorosa), alteración de la coordinación, aumento de la presión arterial (o una fuerte disminución) y del pulso, afasia, convulsiones, comportamiento agresivo, movimientos lentos, enrojecimiento de la conjuntiva, alucinaciones, somnolencia, sopor o coma, espasmos de los párpados, sangrado de las encías, midriasis, desorientación, ansiedad y paranoia, depresión (en los efectos posteriores); el síndrome de despersonalización / desrealización se produce en raras ocasiones.
Teniendo en cuenta que la forma más común de administración de UR-144 es fumando, no es posible identificar la dosis. Sin embargo, a través del análisis de los datos de la investigación, es posible hacer una gradación de las dosis de la sustancia pura en términos de porcentaje de THC y CBD en la sustancia. Así, la dosis mínima inicial de UR-144, que inducirá efectos clínicos significativos y perceptibles, es de 0,05 mg/kg. Este indicador puede variar en función de diversos factores y puede alcanzar los 0,15 mg/kg. Las dosis medias de esta sustancia oscilan entre 0,15 y 0,3 mg/kg. Teniendo en cuenta el potencial de alto riesgo de efectos secundarios, no se recomienda administrar una dosis alta debido a la pérdida total de control sobre el estado físico y mental.
Toxicidad.
Según datos del Departamento de Excelencia de Ciencias Biomédicas y Salud Pública, se registran indicadores significativos de toxicidad aguda en pacientes que consumen UR-144, incluyendo un aumento moderado de la presión arterial (PAS y PAD) y de la FC, similar a lo que ocurre debido al consumo de cannabis. El inicio de los efectos sobre el funcionamiento del sistema cardiovascular comienza después de 5-10 minutos y dura 1 hora. Así pues, la escasa actividad psicotrópica fomenta el uso de dosis elevadas de la sustancia, lo que puede dar lugar a posibles efectos tóxicos agudos: confusión y mareos intensos, náuseas y vómitos. En general, los efectos tóxicos incluyen: taquicardia, náuseas/vómitos, somnolencia, midriasis e hipopotasemia. Menos frecuentes son síntomas como reducción o ausencia del reflejo pupilar a la luz, agitación, mareo, parestesia, afasia, fasciculaciones musculares, convulsiones generalizadas, mioclonía, hipopnea con hipoxemia y aspiración con insuficiencia respiratoria aguda de grado variable; la mayoría de los síntomas desaparecen por sí solos en unas horas. También hay datos sobre un caso de lesión renal aguda tras el uso único de UR-144 en dosis altas, lo que puede indicar una nefrotoxicidad potencial.
Teniendo en cuenta que CB1 se localiza principalmente en el sistema central, y CB2 se localiza principalmente en células asociadas con el sistema inmune (macrófagos, sistema linfático), tras la activación de CB1 por THC o SCRAs, entre otras cosas, se produce una liberación de neurotransmisores en muchas sinapsis inhibitorias y excitatorias del cerebro, mediada a través del sistema de proteínas G. Esto conduce finalmente a una disminución del AMPc y a una disminución de la actividad de las proteínas quinasas dependientes del AMPc. Los estudios de Wiley han demostrado una selectividad 83 veces mayor de la unión del UR-144 a los receptores CB2 al identificar el desplazamiento de los agonistas radiomarcados [3H]CP-55,940 de este tipo de receptores, Ki = 28,9 nM, según la Administración para el Control de Drogas de EE.UU. (DEA).
Aunque la selectividad del UR-144 al receptor CB2 es al menos 6 veces mayor, su afinidad de unión al CB-1 es 1,4 veces mayor que la del THC. Sin embargo, el valor de UR-144 de CB1 Ki es relativamente bajo (1,4 nM), en comparación con sus análogos, por ejemplo JWH-01. En estudios con ratones, UR-144 tuvo un efecto dependiente de la dosis como agonista completo de estos receptores, que fue fácilmente bloqueado por el antagonista cannabinoide - rimonabant. Los efectos incluyeron antinocicepción, catalepsia, hipotermia e inhibición de la actividad locomotora, por ejemplo, la actividad locomotora en ratones se deprimió dependiendo del tiempo y la dosis de UR-144 con ID50 7,8 mg/kg. La concentración máxima de la sustancia se alcanza a los 18-24 minutos desde la ingesta. Se supone que la dosis letal potencial media es indicadores de 0,65 a 2,25 mg/kg, pero no se han realizado estudios. En estudios sobre la línea celular de riñón embrionario humano (HEK-293), que expresa receptores CB2, UR-144 demostró efectos como agonista completo, que implican la movilización de iones de calcio con una respuesta molecular máxima de hasta el 93%. Mediante un análisis funcional que determina el cambio en los niveles intracelulares de CB-1 ([3H]Win55-212-2) y agonistas de CB-2 ([3H]CP55-940), UR-144 inhibe la internalización para ambos tipos de receptores con indicadores IC50=27,2 y 83,6, respectivamente. Esto indica una selectividad 3 veces mayor para CB-1 en comparación con la del THC. La forma pirolizada de UR-144 tiene una mayor actividad agonística sobre los receptores CB1 en comparación con UR-144 sin pirolizar, lo que indica que el calentamiento de los cannabinoides sintéticos, que contienen la fracción ciclopropílica, durante la fumada puede conducir a efectos farmacológicos más profundos sobre el sistema nervioso central.
Los efectos positivos deseables de esta sustancia incluyen los mismos efectos que se producen tras el consumo de THC: euforia, relajación moderada, comportamiento alegre, algunas ilusiones, etc. Sin embargo, teniendo en cuenta el hecho de que UR-144 es un cannabinoide sintético (y también debido a su farmacodinámica), tiene efectos secundarios más pronunciados, que incluyen: balanceo (marcha temblorosa), alteración de la coordinación, aumento de la presión arterial (o una fuerte disminución) y del pulso, afasia, convulsiones, comportamiento agresivo, movimientos lentos, enrojecimiento de la conjuntiva, alucinaciones, somnolencia, sopor o coma, espasmos de los párpados, sangrado de las encías, midriasis, desorientación, ansiedad y paranoia, depresión (en los efectos posteriores); el síndrome de despersonalización / desrealización se produce en raras ocasiones.
Teniendo en cuenta que la forma más común de administración de UR-144 es fumando, no es posible identificar la dosis. Sin embargo, a través del análisis de los datos de la investigación, es posible hacer una gradación de las dosis de la sustancia pura en términos de porcentaje de THC y CBD en la sustancia. Así, la dosis mínima inicial de UR-144, que inducirá efectos clínicos significativos y perceptibles, es de 0,05 mg/kg. Este indicador puede variar en función de diversos factores y puede alcanzar los 0,15 mg/kg. Las dosis medias de esta sustancia oscilan entre 0,15 y 0,3 mg/kg. Teniendo en cuenta el potencial de alto riesgo de efectos secundarios, no se recomienda administrar una dosis alta debido a la pérdida total de control sobre el estado físico y mental.
Toxicidad.
Según datos del Departamento de Excelencia de Ciencias Biomédicas y Salud Pública, se registran indicadores significativos de toxicidad aguda en pacientes que consumen UR-144, incluyendo un aumento moderado de la presión arterial (PAS y PAD) y de la FC, similar a lo que ocurre debido al consumo de cannabis. El inicio de los efectos sobre el funcionamiento del sistema cardiovascular comienza después de 5-10 minutos y dura 1 hora. Así pues, la escasa actividad psicotrópica fomenta el uso de dosis elevadas de la sustancia, lo que puede dar lugar a posibles efectos tóxicos agudos: confusión y mareos intensos, náuseas y vómitos. En general, los efectos tóxicos incluyen: taquicardia, náuseas/vómitos, somnolencia, midriasis e hipopotasemia. Menos frecuentes son síntomas como reducción o ausencia del reflejo pupilar a la luz, agitación, mareo, parestesia, afasia, fasciculaciones musculares, convulsiones generalizadas, mioclonía, hipopnea con hipoxemia y aspiración con insuficiencia respiratoria aguda de grado variable; la mayoría de los síntomas desaparecen por sí solos en unas horas. También hay datos sobre un caso de lesión renal aguda tras el uso único de UR-144 en dosis altas, lo que puede indicar una nefrotoxicidad potencial.
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