Introducción
En este método, la imiеación de (1) se llevó a cabo mediante la reacción de este compuesto con metilamina. La reacción se llevó a cabo en presencia de 0,04 g de carbonato potásico y en condiciones de oscuridad y sin disolventes. Finalmente, el reordenamiento térmico de (2) produjo ketamina (3). Este paso se realizó en dos disolventes diferentes de alto punto de ebullición: decalina y difenil éter. Losresultados mostraron que cuando el reordenamiento se llevó a cabo en éter difenílico, el rendimiento de este paso fue del 50%, pero el uso de decalina como disolvente en este paso mejoró el rendimiento hasta el 72,5%, por lo que se utilizó decalina como disolvente para el paso de reordenamiento y se elevó la temperatura hasta su temperatura de reflujo (170 °C) para obtener el mejor resultado.
Equipo y cristalería
- Matraz de fondo redondo (RBF) de 250 mL;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Agitador magnético;
- Vasos de precipitados de 100 mL x4; 50 mL x2;
- Embudo de decantación de 1 L;
- Varilla de vidrio y espátula;
- Máquina Rotovap;
- Kit decromatografía flash (columna media y gel de sílice de malla 60 ± 120);
- Fuente de vacío;
- Cilindro graduado de 150 mL;
- Balanza de laboratorio (0,01-100 g es adecuada) [depende de la carga de síntesis];
- Condensador de reflujo;
- Papel indicador del pH;
- Virutas de ebullición;
- Matraz Buchner y embudo [puede utilizarse filtro Schott para pequeñas cantidades];
- Pipeta Pasteur.
Reactivos.
- 11,20 g, 50 mmol2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-ona (1) [CAS 1823362-29-3];
- 2,05 g, 15 mmol Carbonato potásico (K2CO3);
- 50 mL Metilamina (CH3NH2);
- ~300 mL Tetrahidrofurano (THF) seco;
- ~870 mL Hexano
- ~130 mL Acetato de etilo
- 120 mL Decalina
- ~225 mL Solución acuosa de ácido clorhídrico (HCl) 0,1 M;
- ~150 mL Hidróxido sódico aq. NaOH 0,1 M;
- ~225 mL Diclorometano.
2-(2-Clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona:
Punto de ebullición: 363,8 °C a 760 mm Hg (sal HCl);
Punto de fusión: 92,5 °C (base libre), 262 - 263 °C (sal HCl);
Peso molecular: 237,73 g/mol;
Densidad: 1,17 g/mL (sal HCl);
Número CAS: 6740-88-1.
Procedimiento
Síntesis de 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2)
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se vertieron 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-ona (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) y 50 mL de metilamina, se mantuvo en oscuridad y se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se lavó con THF seco (3 x 100 mL) en un embudo de separación, se filtró y el disolvente se evaporó por rotavapor. Finalmente, la purificación del producto mediante cromatografía en columna degel de sílice (20:3 hexano/acetato de etilo) produjo 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2) como un líquido blanco (rendimiento del 91 %).
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se vertieron 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-ona (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) y 50 mL de metilamina, se mantuvo en oscuridad y se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se lavó con THF seco (3 x 100 mL) en un embudo de separación, se filtró y el disolvente se evaporó por rotavapor. Finalmente, la purificación del producto mediante cromatografía en columna degel de sílice (20:3 hexano/acetato de etilo) produjo 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2) como un líquido blanco (rendimiento del 91 %).
Síntesis de ketamina (3)
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se añadió 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2 ) (5,90 g, 25 mmol) a 120 mL de decalina. La mezcla se agitó a 170 °C durante 4 h con condensador de reflujo. El producto orgánico se extrajo con HCl acuoso (0,1 M) (3 x 75 mL). A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con NaOH al acuoso (0,1 M) hasta pH 6-7. El producto se extrajo con diclorhidrato (0,1 M). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL). Tras la evaporación del disolvente, la ketamina (3) seobtuvo como un aceite incoloro (rendimiento, 72,5 %).
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se añadió 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2 ) (5,90 g, 25 mmol) a 120 mL de decalina. La mezcla se agitó a 170 °C durante 4 h con condensador de reflujo. El producto orgánico se extrajo con HCl acuoso (0,1 M) (3 x 75 mL). A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con NaOH al acuoso (0,1 M) hasta pH 6-7. El producto se extrajo con diclorhidrato (0,1 M). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL). Tras la evaporación del disolvente, la ketamina (3) seobtuvo como un aceite incoloro (rendimiento, 72,5 %).
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