JWH-018 (Naftaleno-1-il(1-pentil-1H-indol-3-il)metanona)- es un cannabinoide sintético de la clase de los naftalenoides, que es un agonista completo de los receptores CB1 y agonista parcial de los receptores CB2. Tiene un mecanismo de acción similar al del THC, diferente en ciertos aspectos, que se mencionarán a continuación. La acción de este compuesto imita los efectos de los endocannabinoides, que se producen en el cuerpo de forma natural. Por ejemplo, imita a los biológicamente activos 2-AG y АЕА, que modifican la transmisión de las señales nerviosas. Esto subyace a su efecto anestésico. El compuesto puede encontrarse en las siguientes mezclas: Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" y "Wasted". A veces, el compuesto se denomina AM-678. Es uno de los primeros aminoalcaloides incautados en los EE.UU. que se encuentran en los productos de K2. El 1-pentil-3-(1-naftoil) indol es una sustancia controlada de la Lista I de la DEA. Este compuesto fue sintetizado en 1995 por John W. Huffman (el nombre JWH procede de sus iniciales). Era profesor de química orgánica en la Universidad de Clemson y trabajaba con sus colegas en el proceso de síntesis de 470 análogos y metabolitos del THC para estudiar sus interacciones con los receptores cannabinoides del cerebro. Huffman conoce bien el JWH-018. "Lo fabricamos en 1995", dice. "Tenía un estudiante de licenciatura trabajando bajo la supervisión de un postdoctorado muy capaz, y esto fue sólo una de las cosas que hicimos". Su investigación se publicó en 1998 en el Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). En diciembre de 2008, Huffman recibió un correo electrónico que revelaba cómo se puede hacer un mal uso de una investigación puramente científica. El correo electrónico de un bloguero alemán advertía a Huffman de la presencia del JWN-018 como ingrediente en un par de mezclas de hierbas, vendidas a través de Internet como alternativa legal a la marihuana. Huffman considera que la razón de la popularidad del JWH-018 entre todos los demás compuestos de la serie es el hecho de que "es sencillo de producir y tiene efectos potentes" Otros compuestos, presentes en todos estos productos a base de hierbas, son más eficaces que el JWH-018, afirma. Por ejemplo, uno de ellos es el HU-210. Se trata de un compuesto con el nombre de 1-dimetilgeptil-11-hidroxi-∆-8-tetrahidrocannabinol, que fue sintetizado por primera vez por investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén. JWH-018 tiene una fórmula molecular C24H23NO, peso molecular 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Es inodoro, tiene una consistencia pulverulenta de color blanco. Es soluble en agua 4,31X10-3 mg/L a 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg a 25 °C. Tiene un punto de fusión de 54-60 °С. La sustancia se considera relativamente inerte ya que está sustituida en la posición C-3 por un motivo nafténico y ya que el sistema indol aromático no contribuye a una actividad significativa. Se han desarrollado métodos analíticos de identificación en laboratorio para estudiar un método sensible y específico de determinación cuantitativa de JWH-018, JWH-073 y JWH-250 y de identificación cualitativa de JWH-019 en sangre total. El rango lineal es de 0,1-20 microgramos/l de todos los analitos cuantitativos.
Farmacocinética y farmacodinámica.
JWH-018 es metabolizado por las enzimas CYP450. Utilizando enzimas microsomales de hígado humano y proteína humana recombinante, se determinó que las principales enzimas de la oxidación de la sustancia son CYP2C9 y CYP1A2. Al mismo tiempo, CYP2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 tienen una contribución relativamente pequeña al metabolismo. Los principales metabolitos son JWH-018 N-(3-OH-pentilo), JWH-018 N-(4-OH-pentilo), JWH-018 N-(5-OH-pentilo), JWH-018 ácido pentanoico, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 ácido butanoico y JWH-073 (6-OH-indol). Durante la incubación en HLM, se identifican los siguientes metabolitos: JWH-018 N-(4-OH-pentilo) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentilo) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) y JWH-018 (5-OH-indol) (19%) En el caso de JWH-018 N-(4- OH-pentilo) y JWH-018 N-(5-OH-pentilo), las reacciones obedecen a la cinética de Michaelis Menten. Además, el ácido (3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanoico puede utilizarse como biomarcador. Casi todos los metabolitos se excretan en la orina en forma de glucurónidos por la UDP-glucuronosiltranseferasa (principalmente UGT1A1, UGT1A9 y UGT2B7 hepáticas). Como resultado del metabolismo oxidativo de JWH-018, se forman algunos metabolitos, que conservan la actividad biológica en términos de CBRs, incluyendo JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S), y JWH-018 (u-1)-OH(R). Los polimorfismos genéticos de estas enzimas se asocian con cierto grado de toxicidad y riesgo de efectos secundarios. Dos variantes se consideran los fenotipos más comunes, son CYP2C9*2 (una cisteína sustituye a la arginina en el residuo 144) y CYP2C9*3 (una leucina sustituye a la isoleucina en el residuo 359). Ambas reducen la actividad enzimática. Es posible que las personas portadoras de dichas variantes de este haplotipo del citocromo sean más susceptibles a la toxicidad del JWH-018 que las personas de otros genotipos. Por lo tanto, la variabilidad genética en el metabolismo oxidativo, catabolizado por CYP2C9, puede ser la razón de los efectos tóxicos, registrados en los usuarios de JWH-018.
Los metabolitos monohidroxilados se unen a CB2r con Ki de 23 nM (alta afinidad a М1) a 115 nM (afinidad intermedia a М2). El orden de afinidad a СВ2r de estos compuestos es el siguiente: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Los metabolitos monohidroxilados de JWH-018 actúan como agonistas parciales y completos de los CB2Rs a través de la activación de proteínas G en membranas CHO-hCB2. La eficacia máxima de inhibición de la actividad AC por los metabolitos de JWH-018 es variable. Así, en comparación con el agonista completo de CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), todos los metabolitos de la sustancia, excepto М1, М2 y М5, causan niveles equivalentes de inhibición de la actividad AC. El valor de Vmax para el metabolito JWH-018 (u)-OH es dos veces superior para la variante CYP2C9*2, que para la enzima WT (101,9 ± 3,24 y 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol respectivamente), mientras que el valor de Vmax para la variante CYP2C9*3 es significativamente inferior - 6,02±0,31. La misma tendencia se observa para los metabolitos JWH-018 (u-1)-OH(S) y (R), así, los valores Vmax para la forma S son 14,61 pmol/min/nmol para CYP2C9*1, 26,62 para CYP2C9*2 y 2,75 para CYP2C9*3. Los valores de Km para el metabolito JWH-018 (u)-OH para la variante CYP2C9*1 son 2 veces superiores a los de la segunda variante (0,90 frente a 0,21 nM). Es interesante observar que el metabolito omegahidroxilo del ácido glucorónico conserva la afinidad por los receptores CB1, pero actúa como agonista neutro. Este conjugado puede detectarse principalmente en la orina. La tolerancia y la tolerancia cruzada se observan en personas que consumen THC de forma crónica. Puede ser causada por la desensibilización y la regulación a la baja de los receptores СВ1. En cuanto al estudio de los metabolitos en la saliva humana, las curvas de concentración-tiempo se caracterizan por un rango de concentraciones máximas de 2-2036 ng/ml, detectadas en la primera muestra tras la inhalación, seguidas de un descenso muy pronunciado, convirtiéndose en una fase exponencial de eliminación hasta dos horas después de la inhalación. En el proceso de eliminación, con una semivida media de 1,69 horas, la curva disminuye hasta valores LLOQ 0,025 ng/ml en seis horas.
JWH-018 tiene una afinidad de unión relativamente alta a los receptores cannabinoides con valores de IC50 9,0 nM - al primer tipo, 2,94 - al segundo tipo de receptores cannabinoides en comparación con la del THC, 40,7 y 36,4 nM (para el 1er y 2º tipo de receptores, respectivamente). En cuanto a los efectos biológicos, durante el análisis in vitro de la unión a [35S] guanosina-5'-O-(3-tio)-trifosfato, el compuesto mostró propiedades agonistas. JWH-018 causa la inhibición de la acumulación de AMPc en líneas celulares, que expresan CB1-receptores, estimulado por la forskolina en ЕС50 14,7 y la inhibición máxima en el 79%. Su valor en células es EC50 de 5,31±0,4 nM. Basándose en estos datos y en las observaciones clínicas, se puede suponer que JWH-018 muestra efectos típicos de un agonista CB-1, incluyendo sedación, disfunción cognitiva, taquicardia, hipotensión postural, sequedad de boca, ataxia, inmunosupresión y efectos psicotrópicos. Una diferencia pronunciada respecto al THC es la formación de metabolitos activos, que conservan la afinidad al receptor CB1 durante mucho tiempo, según el orden jerárquico: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentilo) > JWH-018 N-(5- OH-pentilo) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentilo) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 ácido pentanoico. Además, los siguientes metabolitos tienen una unión agonística completa a CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), así como para JWH-018 N-(5-OH-pentilo)-mediante ensayos de unión [35S]GTPγS, y actividad agonista parcial para JWH-073 (6-OH-indol) y JWH-073 N-(4-OH-butil). El metabolito glucuronidado JWH-018 - (5-OH-pentilo) preserva la afinidad al receptor СВ1 (Ki: 922 nM), sin embargo, hasta la fecha, no existen datos experimentales objetivos que demuestren si este metabolito es capaz de antagonizar los efectos farmacológicos in vivo. De forma similar al mantenimiento de la afinidad con el receptor CB1, los metabolitos JWH-018 también se unen al receptor СВ2 con un orden relativo de afinidad de unión -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentilo) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentilo) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH-indol) >> JWH-018 ácido pentanoico y JWH-073 ácido butanoico.
Mediante el análisis de unión de [35S]GTPγS y el análisis de la adenilato ciclasa para medir la actividad interna, se demuestra que JWH-018 tiene una actividad agonística completa sobre los receptores СВ2. Así pues, para alcanzar un nivel equivalente de actividad adenílica, debe intervenir un número menor de receptores. Dado que los receptores CB2 se expresan principalmente en distintos tipos de células inmunitarias, la ingesta de la sustancia puede modular la función inmunitaria, lo que provoca la supresión de la inmunidad. Los estudios sobre los efectos del JWH-018 en la inflamación y carcinogénesis inducidas por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) han demostrado la actividad antiinflamatoria del JWH-018 en comparación con la indometacina. Además, JWH-018 suprime el desarrollo de tumores inducidos por la acción del ТРА en el modelo de carcinogénesis cutánea en ratón. En estudios de Atwood sobre la influencia del JWH-018 en la neurotransmisión glutamatérgica en neuronas hipocampales autápticas cultivadas y la activación de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) ERK1/2, así como la internalización del receptor CB1, se reveló que el JWH-018 inhibe los potenciales postsinápticos excitatorios en función de la concentración y del receptor CB1 (a IC50=14,9 nM). También aumentó la fosforilación de MARK y provocó una rápida internalización de los receptores, lo que indica que los efectos típicos de JWH-018 están asociados a la activación del receptor CB1.
En los informes de Rominger se describen cambios a corto plazo en los receptores de dopamina D2/3 (durante la toxicidad aguda debida a JWH-018). Esto indica que el uso de JWH-018 provoca cambios pronunciados en el sistema dopaminérgico y, en caso de toxicidad, requiere una intervención farmacológica adicional para la corrección del tratamiento. En los estudios realizados en ratones después de la inhalación de humo de 200 mg de mezcla de hierbas, que contiene 3,6% JWH-018 se registraron los siguientes síntomas: hipotermia (fue significativamente más pronunciada, en comparación con la de la misma dosis de THC) los animales también demostraron actividad hipomotora, antinocicepción, catalepsia, ptosis, reacciones hiperreflexivas y cola de Straub. Según los datos de los experimentos de Joshua S. Elmore, el JWH-018 provoca una disminución de la densidad del receptor СВ1 y desensibilización, lo que indica un alto potencial de tolerancia. También se observó un aumento de la sensibilidad de los receptores 5-HT1A y ningún cambio significativo en la sensibilidad de los receptores 5-HT2A. En el reciente estudio sobre la influencia del JWH-018 en la intoxicación debida a una dosis media de la sustancia (unos 5,39 mg), se han revelado los siguientes efectos secundarios: dolor abdominal, náuseas, dolor de cabeza, fatiga, paranoia, así como despersonalización, desrealización, amnesia leve, aumento de la disociación. Cada uno de los participantes en el experimento sintió efectos moderados o leves, similares a los del THC, pero con una alteración de la conciencia y efectos indeseables más pronunciados. La concentración máxima fue de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) y se alcanzó 5 min después de la administración. Aunque se necesitan evaluaciones estadísticas para extraer conclusiones fiables sobre una comparación directa entre JWH-018 y THC, estos datos sugieren que los efectos disociativos tras JWH-018 son más evidentes. Los cannabinoides sintéticos producen efectos psicóticos más fuertes y frecuentes porque son agonistas CB1 potentes y completos. El THC, en cambio, es un agonista parcial. El SC estudiado actualmente, el JWH-018, tiene una afinidad por el receptor CB1 cinco veces mayor que la del THC del cannabis natural. Por lo tanto, no es de extrañar que sus efectos psicotomiméticos sean más fuertes que los del cannabis natural. Los síntomas psicotomiméticos son especialmente preocupantes para las personas con riesgo de desarrollar psicosis. Según el estudio de Uchiyama, el JWH-018 aumentó casi 4 veces la potencia del EEG, pero redujo la actividad de sus parámetros. Con una dosis de 10 mg/kg, las ratas murieron. En los estudios de Koller no se detectó genotoxicidad aguda ni actividad estrogénica en dosis bajas. Sin embargo, las propiedades antiestrogénicas del JWH-018 fueron aproximadamente 10 veces más fuertes, que las del THC. JWH-018 muestra citotoxicidad en la concentración más alta (100 μM) en las células MCF-7 y TR146. Tomiyama y Funada registraron en sus estudios la citotoxicidad del JWH-018 en las células neurales primarias del cerebro anterior, que dependía de la concentración. El metabolito N-3-hidroxipentil de la primera fase del metabolismo fue tóxico para las líneas celulares de riñón embrionario humano (HEK283T) y neuroblastoma humano (SH-SY5Y), a diferencia del JWH-018, que no mostró dicha citotoxicidad. Según los datos publicados, la concentración de JWH-018 en sangre postmortem fue de 5-150 ng/mL. En estudios de Yigit Sezer se demostró que el JWH-018 causa genotoxicidad y neurotoxicidad comprobadas, principalmente debido al estrés oxidativo. En estudios realizados por Ren-shi Li se observó un aumento significativo de los niveles de АЕА y 2-АG en el hipocampo de ratones a los que se administró 1 mg/kg de JWH-018, en comparación con los grupos de control. Este aumento fue inhibido por la administración de АМ-261, antagonista del receptor СВ1. El aumento de los niveles de endocannabinoides fue consecuencia de la depresión de las hidrolasas (FAAH y MAGL). Además, el deterioro de las funciones cognitivas se comprobó por la inhibición de la transmisión sináptica y otros mecanismos reguladores de la memoria. El JWH-018 alteró la expresión del BDNF, que es un importante modulador de la transmisión sináptica excitatoria e inhibitoria, necesario para la mediación de acontecimientos celulares, como la diferenciación y el crecimiento de las neuronas.
Efectos clínicos, dosis y métodos de uso.
Los efectos positivos deseables incluyen: euforia cognitiva y empatía, similar a la del THC; en dosis bajas - efecto estimulante, dosis medias y altas - sedación pronunciada y debilidad muscular; mejora del estado de ánimo, pensamiento conceptual - en dosis bajas; efecto anestésico se manifiesta en dosis medias y superiores, existe la posibilidad de sensaciones táctiles agradables, pero con el aumento de la dosis se produce antinocicepción, que se manifiesta en una disminución de la sensibilidad táctil superficial; el aumento del apetito es menos pronunciado en comparación con el del THC; efectos de "cambios en la sensación de gravedad"; aparición de ilusiones de diversa naturaleza, descritas por el cambio de colores, "juego de colores", "cambios en la geometría de objetos estáticos", aceleración o desaceleración de objetos dinámicos, disminución de la agudeza visual y del brillo, aparición de alucinaciones auditivas, distorsión de imágenes. Los efectos negativos indeseables de JWH-018 incluyen: deterioro de la motricidad, la coordinación y la orientación en el tiempo y el espacio en función de la dosis; aumento del umbral convulsivo con aparición del síndrome convulsivo, y el efecto depende de la dosis; aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de la presión arterial a dosis bajas o medias, disminución paradójica de la presión arterial a dosis altas y extremadamente altas hasta un colapso e hipotensión ortostática con pérdida de conciencia y arritmias cardíacas; alucinaciones pronunciadas a dosis extremadamente altas con deterioro de la conciencia hasta un aturdimiento profundo; ansiedad y paranoia tienden a desarrollarse incluso a dosis bajas dependiendo del psicotipo de la persona, la densidad de los receptores correspondientes, la presencia de tolerancia y otros factores predominantemente moleculares; ataques de pánico incluso a dosis bajas, sin embargo, a dosis altas no se producen ataques de pánico debido a la alteración de la conciencia y la conmutación de los patrones cognitivos a otras localizaciones del sistema nervioso central; aparición del síndrome transitorio de despersonalización/realización; alucinaciones pronunciadas en dosis altas.
Se desaconseja encarecidamente su uso a personas con trastornos mentales. En cuanto al potencial de adicción, la dependencia mental de esta sustancia sólo se produce con el uso múltiple a largo plazo. Existen datos sobre el riesgo de aparición del síndrome de abstinencia, que se caracteriza principalmente por un trastorno del estado de ánimo de fondo, temblor de las extremidades, ansiedad, estado subdepresivo, aumento espontáneo de la frecuencia cardiaca y ataques de pánico. Los síntomas anteriores se nivelan en 2-3 meses de abstinencia sin la terapia farmacológica. Por regla general, esta sustancia se administra mediante mezclas para fumar. Teniendo en cuenta el hecho de que es imposible identificar la dosis de la sustancia en una serie de materiales vegetales sin una prueba de laboratorio especial, se recomienda comenzar con dosis mínimas. La dosis inicial, que se asocia con el inicio de los efectos es de 20-40 μg/kg, la dosis media oscila entre 40 y 80 μg/kg, la dosis alta y extremadamente alta oscila entre 80 y 120 μg/kg, teniendo en cuenta el alto riesgo de efectos secundarios (incluido el resultado letal), la pérdida de control sobre el estado físico y mental del cuerpo, categóricamente no se recomienda utilizar dosis altas. Cuando se administra por inhalación, la manifestación de los efectos se produce al cabo de 5-10 minutos y su duración es de 1-3 horas. Dependiendo de la dosis, los efectos posteriores pueden permanecer hasta 10 horas. Cuando se administran por vía oral (por ejemplo, mediante cápsulas de gelatina), el tiempo de aparición de los efectos varía de 10 a 30 minutos, y pueden durar mucho tiempo (unas 5 horas), dependiendo de muchos factores y del metabolismo. Las combinaciones de medicamentos más peligrosas, que pueden causar efectos secundarios graves o daños físicos/mentales irreversibles: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, anfetaminas, cocaína, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalina, setas, 25-x-NBOMe. Según las últimas investigaciones, la tolerancia no se desarrolla con el uso único de JWH-018. En caso de uso prolongado (más de 3 meses con una frecuencia de al menos 2 veces por semana), se desarrolla una leve tolerancia, por lo que se requiere un aumento de la dosis no superior al 5-10% de la dosis inicial para obtener efectos clínicos equivalentes.
Farmacocinética y farmacodinámica.
JWH-018 es metabolizado por las enzimas CYP450. Utilizando enzimas microsomales de hígado humano y proteína humana recombinante, se determinó que las principales enzimas de la oxidación de la sustancia son CYP2C9 y CYP1A2. Al mismo tiempo, CYP2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 tienen una contribución relativamente pequeña al metabolismo. Los principales metabolitos son JWH-018 N-(3-OH-pentilo), JWH-018 N-(4-OH-pentilo), JWH-018 N-(5-OH-pentilo), JWH-018 ácido pentanoico, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 ácido butanoico y JWH-073 (6-OH-indol). Durante la incubación en HLM, se identifican los siguientes metabolitos: JWH-018 N-(4-OH-pentilo) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentilo) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) y JWH-018 (5-OH-indol) (19%) En el caso de JWH-018 N-(4- OH-pentilo) y JWH-018 N-(5-OH-pentilo), las reacciones obedecen a la cinética de Michaelis Menten. Además, el ácido (3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanoico puede utilizarse como biomarcador. Casi todos los metabolitos se excretan en la orina en forma de glucurónidos por la UDP-glucuronosiltranseferasa (principalmente UGT1A1, UGT1A9 y UGT2B7 hepáticas). Como resultado del metabolismo oxidativo de JWH-018, se forman algunos metabolitos, que conservan la actividad biológica en términos de CBRs, incluyendo JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S), y JWH-018 (u-1)-OH(R). Los polimorfismos genéticos de estas enzimas se asocian con cierto grado de toxicidad y riesgo de efectos secundarios. Dos variantes se consideran los fenotipos más comunes, son CYP2C9*2 (una cisteína sustituye a la arginina en el residuo 144) y CYP2C9*3 (una leucina sustituye a la isoleucina en el residuo 359). Ambas reducen la actividad enzimática. Es posible que las personas portadoras de dichas variantes de este haplotipo del citocromo sean más susceptibles a la toxicidad del JWH-018 que las personas de otros genotipos. Por lo tanto, la variabilidad genética en el metabolismo oxidativo, catabolizado por CYP2C9, puede ser la razón de los efectos tóxicos, registrados en los usuarios de JWH-018.
Los metabolitos monohidroxilados se unen a CB2r con Ki de 23 nM (alta afinidad a М1) a 115 nM (afinidad intermedia a М2). El orden de afinidad a СВ2r de estos compuestos es el siguiente: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Los metabolitos monohidroxilados de JWH-018 actúan como agonistas parciales y completos de los CB2Rs a través de la activación de proteínas G en membranas CHO-hCB2. La eficacia máxima de inhibición de la actividad AC por los metabolitos de JWH-018 es variable. Así, en comparación con el agonista completo de CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), todos los metabolitos de la sustancia, excepto М1, М2 y М5, causan niveles equivalentes de inhibición de la actividad AC. El valor de Vmax para el metabolito JWH-018 (u)-OH es dos veces superior para la variante CYP2C9*2, que para la enzima WT (101,9 ± 3,24 y 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol respectivamente), mientras que el valor de Vmax para la variante CYP2C9*3 es significativamente inferior - 6,02±0,31. La misma tendencia se observa para los metabolitos JWH-018 (u-1)-OH(S) y (R), así, los valores Vmax para la forma S son 14,61 pmol/min/nmol para CYP2C9*1, 26,62 para CYP2C9*2 y 2,75 para CYP2C9*3. Los valores de Km para el metabolito JWH-018 (u)-OH para la variante CYP2C9*1 son 2 veces superiores a los de la segunda variante (0,90 frente a 0,21 nM). Es interesante observar que el metabolito omegahidroxilo del ácido glucorónico conserva la afinidad por los receptores CB1, pero actúa como agonista neutro. Este conjugado puede detectarse principalmente en la orina. La tolerancia y la tolerancia cruzada se observan en personas que consumen THC de forma crónica. Puede ser causada por la desensibilización y la regulación a la baja de los receptores СВ1. En cuanto al estudio de los metabolitos en la saliva humana, las curvas de concentración-tiempo se caracterizan por un rango de concentraciones máximas de 2-2036 ng/ml, detectadas en la primera muestra tras la inhalación, seguidas de un descenso muy pronunciado, convirtiéndose en una fase exponencial de eliminación hasta dos horas después de la inhalación. En el proceso de eliminación, con una semivida media de 1,69 horas, la curva disminuye hasta valores LLOQ 0,025 ng/ml en seis horas.
JWH-018 tiene una afinidad de unión relativamente alta a los receptores cannabinoides con valores de IC50 9,0 nM - al primer tipo, 2,94 - al segundo tipo de receptores cannabinoides en comparación con la del THC, 40,7 y 36,4 nM (para el 1er y 2º tipo de receptores, respectivamente). En cuanto a los efectos biológicos, durante el análisis in vitro de la unión a [35S] guanosina-5'-O-(3-tio)-trifosfato, el compuesto mostró propiedades agonistas. JWH-018 causa la inhibición de la acumulación de AMPc en líneas celulares, que expresan CB1-receptores, estimulado por la forskolina en ЕС50 14,7 y la inhibición máxima en el 79%. Su valor en células es EC50 de 5,31±0,4 nM. Basándose en estos datos y en las observaciones clínicas, se puede suponer que JWH-018 muestra efectos típicos de un agonista CB-1, incluyendo sedación, disfunción cognitiva, taquicardia, hipotensión postural, sequedad de boca, ataxia, inmunosupresión y efectos psicotrópicos. Una diferencia pronunciada respecto al THC es la formación de metabolitos activos, que conservan la afinidad al receptor CB1 durante mucho tiempo, según el orden jerárquico: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentilo) > JWH-018 N-(5- OH-pentilo) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentilo) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 ácido pentanoico. Además, los siguientes metabolitos tienen una unión agonística completa a CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), así como para JWH-018 N-(5-OH-pentilo)-mediante ensayos de unión [35S]GTPγS, y actividad agonista parcial para JWH-073 (6-OH-indol) y JWH-073 N-(4-OH-butil). El metabolito glucuronidado JWH-018 - (5-OH-pentilo) preserva la afinidad al receptor СВ1 (Ki: 922 nM), sin embargo, hasta la fecha, no existen datos experimentales objetivos que demuestren si este metabolito es capaz de antagonizar los efectos farmacológicos in vivo. De forma similar al mantenimiento de la afinidad con el receptor CB1, los metabolitos JWH-018 también se unen al receptor СВ2 con un orden relativo de afinidad de unión -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentilo) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentilo) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH-indol) >> JWH-018 ácido pentanoico y JWH-073 ácido butanoico.
Mediante el análisis de unión de [35S]GTPγS y el análisis de la adenilato ciclasa para medir la actividad interna, se demuestra que JWH-018 tiene una actividad agonística completa sobre los receptores СВ2. Así pues, para alcanzar un nivel equivalente de actividad adenílica, debe intervenir un número menor de receptores. Dado que los receptores CB2 se expresan principalmente en distintos tipos de células inmunitarias, la ingesta de la sustancia puede modular la función inmunitaria, lo que provoca la supresión de la inmunidad. Los estudios sobre los efectos del JWH-018 en la inflamación y carcinogénesis inducidas por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) han demostrado la actividad antiinflamatoria del JWH-018 en comparación con la indometacina. Además, JWH-018 suprime el desarrollo de tumores inducidos por la acción del ТРА en el modelo de carcinogénesis cutánea en ratón. En estudios de Atwood sobre la influencia del JWH-018 en la neurotransmisión glutamatérgica en neuronas hipocampales autápticas cultivadas y la activación de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) ERK1/2, así como la internalización del receptor CB1, se reveló que el JWH-018 inhibe los potenciales postsinápticos excitatorios en función de la concentración y del receptor CB1 (a IC50=14,9 nM). También aumentó la fosforilación de MARK y provocó una rápida internalización de los receptores, lo que indica que los efectos típicos de JWH-018 están asociados a la activación del receptor CB1.
En los informes de Rominger se describen cambios a corto plazo en los receptores de dopamina D2/3 (durante la toxicidad aguda debida a JWH-018). Esto indica que el uso de JWH-018 provoca cambios pronunciados en el sistema dopaminérgico y, en caso de toxicidad, requiere una intervención farmacológica adicional para la corrección del tratamiento. En los estudios realizados en ratones después de la inhalación de humo de 200 mg de mezcla de hierbas, que contiene 3,6% JWH-018 se registraron los siguientes síntomas: hipotermia (fue significativamente más pronunciada, en comparación con la de la misma dosis de THC) los animales también demostraron actividad hipomotora, antinocicepción, catalepsia, ptosis, reacciones hiperreflexivas y cola de Straub. Según los datos de los experimentos de Joshua S. Elmore, el JWH-018 provoca una disminución de la densidad del receptor СВ1 y desensibilización, lo que indica un alto potencial de tolerancia. También se observó un aumento de la sensibilidad de los receptores 5-HT1A y ningún cambio significativo en la sensibilidad de los receptores 5-HT2A. En el reciente estudio sobre la influencia del JWH-018 en la intoxicación debida a una dosis media de la sustancia (unos 5,39 mg), se han revelado los siguientes efectos secundarios: dolor abdominal, náuseas, dolor de cabeza, fatiga, paranoia, así como despersonalización, desrealización, amnesia leve, aumento de la disociación. Cada uno de los participantes en el experimento sintió efectos moderados o leves, similares a los del THC, pero con una alteración de la conciencia y efectos indeseables más pronunciados. La concentración máxima fue de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) y se alcanzó 5 min después de la administración. Aunque se necesitan evaluaciones estadísticas para extraer conclusiones fiables sobre una comparación directa entre JWH-018 y THC, estos datos sugieren que los efectos disociativos tras JWH-018 son más evidentes. Los cannabinoides sintéticos producen efectos psicóticos más fuertes y frecuentes porque son agonistas CB1 potentes y completos. El THC, en cambio, es un agonista parcial. El SC estudiado actualmente, el JWH-018, tiene una afinidad por el receptor CB1 cinco veces mayor que la del THC del cannabis natural. Por lo tanto, no es de extrañar que sus efectos psicotomiméticos sean más fuertes que los del cannabis natural. Los síntomas psicotomiméticos son especialmente preocupantes para las personas con riesgo de desarrollar psicosis. Según el estudio de Uchiyama, el JWH-018 aumentó casi 4 veces la potencia del EEG, pero redujo la actividad de sus parámetros. Con una dosis de 10 mg/kg, las ratas murieron. En los estudios de Koller no se detectó genotoxicidad aguda ni actividad estrogénica en dosis bajas. Sin embargo, las propiedades antiestrogénicas del JWH-018 fueron aproximadamente 10 veces más fuertes, que las del THC. JWH-018 muestra citotoxicidad en la concentración más alta (100 μM) en las células MCF-7 y TR146. Tomiyama y Funada registraron en sus estudios la citotoxicidad del JWH-018 en las células neurales primarias del cerebro anterior, que dependía de la concentración. El metabolito N-3-hidroxipentil de la primera fase del metabolismo fue tóxico para las líneas celulares de riñón embrionario humano (HEK283T) y neuroblastoma humano (SH-SY5Y), a diferencia del JWH-018, que no mostró dicha citotoxicidad. Según los datos publicados, la concentración de JWH-018 en sangre postmortem fue de 5-150 ng/mL. En estudios de Yigit Sezer se demostró que el JWH-018 causa genotoxicidad y neurotoxicidad comprobadas, principalmente debido al estrés oxidativo. En estudios realizados por Ren-shi Li se observó un aumento significativo de los niveles de АЕА y 2-АG en el hipocampo de ratones a los que se administró 1 mg/kg de JWH-018, en comparación con los grupos de control. Este aumento fue inhibido por la administración de АМ-261, antagonista del receptor СВ1. El aumento de los niveles de endocannabinoides fue consecuencia de la depresión de las hidrolasas (FAAH y MAGL). Además, el deterioro de las funciones cognitivas se comprobó por la inhibición de la transmisión sináptica y otros mecanismos reguladores de la memoria. El JWH-018 alteró la expresión del BDNF, que es un importante modulador de la transmisión sináptica excitatoria e inhibitoria, necesario para la mediación de acontecimientos celulares, como la diferenciación y el crecimiento de las neuronas.
Efectos clínicos, dosis y métodos de uso.
Los efectos positivos deseables incluyen: euforia cognitiva y empatía, similar a la del THC; en dosis bajas - efecto estimulante, dosis medias y altas - sedación pronunciada y debilidad muscular; mejora del estado de ánimo, pensamiento conceptual - en dosis bajas; efecto anestésico se manifiesta en dosis medias y superiores, existe la posibilidad de sensaciones táctiles agradables, pero con el aumento de la dosis se produce antinocicepción, que se manifiesta en una disminución de la sensibilidad táctil superficial; el aumento del apetito es menos pronunciado en comparación con el del THC; efectos de "cambios en la sensación de gravedad"; aparición de ilusiones de diversa naturaleza, descritas por el cambio de colores, "juego de colores", "cambios en la geometría de objetos estáticos", aceleración o desaceleración de objetos dinámicos, disminución de la agudeza visual y del brillo, aparición de alucinaciones auditivas, distorsión de imágenes. Los efectos negativos indeseables de JWH-018 incluyen: deterioro de la motricidad, la coordinación y la orientación en el tiempo y el espacio en función de la dosis; aumento del umbral convulsivo con aparición del síndrome convulsivo, y el efecto depende de la dosis; aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de la presión arterial a dosis bajas o medias, disminución paradójica de la presión arterial a dosis altas y extremadamente altas hasta un colapso e hipotensión ortostática con pérdida de conciencia y arritmias cardíacas; alucinaciones pronunciadas a dosis extremadamente altas con deterioro de la conciencia hasta un aturdimiento profundo; ansiedad y paranoia tienden a desarrollarse incluso a dosis bajas dependiendo del psicotipo de la persona, la densidad de los receptores correspondientes, la presencia de tolerancia y otros factores predominantemente moleculares; ataques de pánico incluso a dosis bajas, sin embargo, a dosis altas no se producen ataques de pánico debido a la alteración de la conciencia y la conmutación de los patrones cognitivos a otras localizaciones del sistema nervioso central; aparición del síndrome transitorio de despersonalización/realización; alucinaciones pronunciadas en dosis altas.
Se desaconseja encarecidamente su uso a personas con trastornos mentales. En cuanto al potencial de adicción, la dependencia mental de esta sustancia sólo se produce con el uso múltiple a largo plazo. Existen datos sobre el riesgo de aparición del síndrome de abstinencia, que se caracteriza principalmente por un trastorno del estado de ánimo de fondo, temblor de las extremidades, ansiedad, estado subdepresivo, aumento espontáneo de la frecuencia cardiaca y ataques de pánico. Los síntomas anteriores se nivelan en 2-3 meses de abstinencia sin la terapia farmacológica. Por regla general, esta sustancia se administra mediante mezclas para fumar. Teniendo en cuenta el hecho de que es imposible identificar la dosis de la sustancia en una serie de materiales vegetales sin una prueba de laboratorio especial, se recomienda comenzar con dosis mínimas. La dosis inicial, que se asocia con el inicio de los efectos es de 20-40 μg/kg, la dosis media oscila entre 40 y 80 μg/kg, la dosis alta y extremadamente alta oscila entre 80 y 120 μg/kg, teniendo en cuenta el alto riesgo de efectos secundarios (incluido el resultado letal), la pérdida de control sobre el estado físico y mental del cuerpo, categóricamente no se recomienda utilizar dosis altas. Cuando se administra por inhalación, la manifestación de los efectos se produce al cabo de 5-10 minutos y su duración es de 1-3 horas. Dependiendo de la dosis, los efectos posteriores pueden permanecer hasta 10 horas. Cuando se administran por vía oral (por ejemplo, mediante cápsulas de gelatina), el tiempo de aparición de los efectos varía de 10 a 30 minutos, y pueden durar mucho tiempo (unas 5 horas), dependiendo de muchos factores y del metabolismo. Las combinaciones de medicamentos más peligrosas, que pueden causar efectos secundarios graves o daños físicos/mentales irreversibles: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, anfetaminas, cocaína, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalina, setas, 25-x-NBOMe. Según las últimas investigaciones, la tolerancia no se desarrolla con el uso único de JWH-018. En caso de uso prolongado (más de 3 meses con una frecuencia de al menos 2 veces por semana), se desarrolla una leve tolerancia, por lo que se requiere un aumento de la dosis no superior al 5-10% de la dosis inicial para obtener efectos clínicos equivalentes.
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