Síntesis de anileridina (leritina)

[G.Patton]

Introducción

La anileridina (nombre comercial: leritina) es un fármaco analgésico sintético y pertenece a la clase de los agentes analgésicos piperidínicos. Se diferencia de la petidina (meperidina) en que el grupo N-metilo de la meperidina se sustituye por un grupo N-aminofenetilo, lo que aumenta su actividad analgésica.

La anileridina ya no se fabrica en EE.UU. ni en Canadá. La anileridina figura en la Lista II de la Ley de Sustancias Controladas de 1970 de los Estados Unidos como ACSCN 9020 con una cuota de fabricación agregada cero a partir de 2014. La relación de conversión de base libre para las sales incluye 0,83 para el dihidrocloruro y 0,73 para el fosfato. También está bajo control internacional según los tratados de la ONU.

Conteniendo dos amino en la molécula de las materias primas usadas p-aminophenyl ethamine (6) de la invención presente, todo con sulphonate (5), la reacción del anillo-cierre ocurre, para ser mostrado abajo, producto de reacción comprende: el producto objetivo (7) que la alquilamina en p-aminofenil etamina ( 6) y sulfonato ( 5) reaccionan; El producto secundario (8 ) que la amina aromática en p-aminofenil etamina (6 ) y sulfonato (5) reaccionan; El producto secundario (8) que la alquilamina en p-aminofenil etamina (6) y amina aromática todos reaccionan con sulfonato (5).

La presente invención se investiga la temperatura de reacción de la reacción de cierre de anillo antes mencionada, los tiempos de reacción, el consumo de p-aminofenil etamina (6 ) y el consumo de álcali por experimento de filtrado condicional, evita la generación de subproductos. Encontrado por experimento de filtración condicional: la temperatura de reacción de la reacción de cierre anular arriba mencionada debe estar entre 120-140 °C, cuando la temperatura de reacción es de 100 °C, no exclusivamente, la tasa productiva del compuesto diana (4) es menor en la reacción, (supera los 140 °C) y provoca el aumento del subproducto (8) cuando la temperatura de reacción es mayor; El consumo de p-aminofenil etamina (6 ) debe estar entre 3-5 veces el consumo de sulfonato ( 5), y el consumo de p-aminofenil etamina (6) obviamente disminuye más bajo que el rendimiento de reacción del compuesto objetivo durante 3eq (4), y el consumo de p-aminofenil etamina (6) no puede mejorar significativamente la tasa productiva más de 5eq.

El álcali es amina terciaria, piridina, DMAP, 1,8-diazabicilo-11-carbono-7-alqueno, carbonato sódico, bicarbonato sódico, sal de ajenjo o salerato.

El disolvente es éter, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, óxido isoamílico, éter hexílico, éter vinílico etílico, éter vinílico butílico, metilfenoxido, éter etílico fenílico, fenilato butílico, éter fenílico de grupo amílico, éter bencílico etílico, dibencil éter, diox, trioxano, tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico de glicol, éter dietílico de etilenglicol, éter dibutílico de etilenglicol, N, dietilformamida, N, N-dietilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de propilo, formiato de butilo, formiato de tetrilo, formiato de pentilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetato de pentilo, propionato de metilo, propionato de etilo, propionato de propilo, propionato de butilo, propionato de isobutilo, propionato de amilo, dicloruro de metileno, cloroformo, fenixina de tetracol, monocloroetano o dicloruro de 1,2-etileno.

Equipo y material de vidrio.

• Matraz en forma de pera de 150 mL y 100 mL;
• Reactor de acero cerrado de 500 mL [se puede utilizar botella de champán con paredes de vidrio grueso];
• Agitador magnético con calentador;
• Globo de ~10 L de nitrógeno (N2) o argón (Ar) (1 atm);
• Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
• Kit decromatografía flash;
• Máquina Rotovap;
• Matraz Buchner y embudo [puede utilizarse un filtro Schott para pequeñas cantidades];
• Condensador de reflujo;
• Varilla de vidrio y espátula;
• Fuente de vacío;
• Vasos de precipitados de 100 mL x3; 50 mL x2;
• Baño Dewar;
• CO2 sólido (hielo seco);
• Baño de envío;
• Matraces Erlenmeyer de 250 mL x2;
• Varilla de vidrio y espátula;
• Termómetro de laboratorio (-50 °C a 200 °C) con adaptador para matraz;
• Embudo de separación de 500 mL;
• Embudo de goteo de 100 mL.

Reactivos.

• Diisopropilamina 3,30 mL, 24 mmol (2);
• Tetrahidrofurano (THF) 120 mL anhidro;
• n-Butil-litio 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• Cianuro de bencilo 1,17 g, 10 mmol (1);
• etanal 1,06 g, 24 mmol (3 );
• Cloruro de metilsulfonilo 2,74 g, 24 mmol (4);
• Agua destilada, 121 mL;
• Dicloruro de etileno (CH2Cl2) 400 mL;
• Solución acuosa de cloruro sódico (NaCl) ~200 mL;
• Sulfato de sodio (Na2SO4) o sulfato de magnesio (MgSO4);
• Tetrahidrofurano (THF) 100 mL;
• Trietilamina (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-Aminofenil etamina (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 mL;
• Ácido sulfúrico 3 mL (H2SO4) conc.,
• Carbonato potásico (K2CO3) solución acuosa;
• Acetato de etilo (AcOEt) 50 mL.

Éster etílico del ácido 1-(p-aminofenetil)-4-fenilpiperidina-4-carboxílico:
Punto de ebullición: 491,5±45,0 a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 83 °C;
Peso molecular: 352,47 g/mole;
Densidad: 1,1±0,1 g/mL;
Número CAS: 144-14-9.

Procedimiento

Ácido metilsulfónico-3-ciano grupo-3-fenil penta diéster (5)

La diisopropilamina (3,30 mL, 24 mmol) (2) se disolvió en 20 mL de tetrahidrofurano (THF) anhidro en un matraz en forma de pera de 150 ml, se enfrió bajo atmósfera inerte (Ar o N2) a -30 °C, se añadió gota a gota 2,4 mol/L de n-butil-litio (10 mL, 24 mmol), reacciona 0.5 h; Añadir cianuro de bencilo (1,17 g, 10 mmol) (1), continuar agitando la reacción 0,5 h; Añadir etanal (1,06 g, 24 mmol) (3) gota a gota, el tiempo de reacción es de 0,5 h; Añadir cloruro de metilsulfonilo (2,74 g, 24 mmol) (4) gota a gota, continuar agitando la reacción 0,5 h.5 h; Aumentar lentamente a 0 °C de reacción durante 1 h, añadir 1 mL de agua para terminar la reacción; A un tetrahidrofurano (THF) se añadieron 50 mL de dicloruro de metileno y 20 mL de agua y se extrajo, la fase acuosa se extrajo de nuevo con 50 mL de dicloruro de metileno; Fusionar las fases orgánicas, lavar con salmuera, secar con sulfato sódico anhidro, filtrar y se obtuvo sólido blanco separado, rendimiento 65% después de concentrarse a través de cromatografía en columna de gel de sílice.

Piperidina intermedia (7) y producto derivado piperidinas (8)
Sulfonato (5) (10,6 g, 29,4 mmol) se disuelve en 100 mL de THF, se añade Et3N (17,6 mL, 145 mmol) y p-aminofenil etamina (6) (12,0 g, 88.2 mmol), se calienta hasta 120 °C de reacción 20 h en reactor cerrado; se para la reacción, se enfría a temperatura ambiente, se evapora el disolvente, se añaden 200 mL de dicloruro de metileno (CH2Cl2) y 100 mL de agua, se extrae la mezcla, se extrae de nuevo la fase acuosa con 100 mL de dicloruro de metileno; se mezclan las fases orgánicas, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se separa para obtener piperidina (7) 3820 g, rendimiento 91,5% después de concentrar por cromatografía en columna de gel de sílice; Otro por producto (8) 80,42 g.

Ester etílico del ácido 1-(p-aminofenetil)-4-fenilpiperidin-4-carboxílico (Anileridina) (9)
La piperidina (7) (1,98 g, 6,5 mmol) se disuelve en 10 mL de etanol, se enfría a 0 °C, se añaden gota a gota 3 mL de H2SO4 conc., agitando la reacción 0.5 h en un matraz de 100 ml con forma de pera; caliente la reacción con condensador de reflujo, reacción 10 h; baje a temperatura ambiente, vierta la solución de reacción en solución acuosa fría de K2CO3, hasta pH 10, extraiga con 100 mL de acetato de etilo y 50 mL una vez más; fusione las fases orgánicas, lave con salmuera, seque con sulfato sódico anhidro, filtre y separe para obtener anileridina 41,85 g (9), rendimiento 80,6% después de concentrar mediante cromatografía en columna de gel de sílice.

 

[1thejew1]

Esto es oro, una vez que vuelva a mi equipo tengo que venir a compartir algo de mi información que tengo miles de patentes y libros de videos, etc probablemente uno de los mayores repos pero mucho de lo que es sólo semi ordenados por desgracia