Το JWH-018 (Ναφθαλίνη-1-υλ(1-πεντυλο-1Η-ινδόλη-3-υλ)μεθανόνη)- είναι ένα συνθετικό κανναβινοειδές της κατηγορίας ναφταλενοειδών, το οποίο είναι πλήρης αγωνιστής των CB1 και μερικός αγωνιστής των CB2-υποδοχέων. Έχει παρόμοιο μηχανισμό δράσης με αυτόν της THC, διαφορετικό σε ορισμένες πτυχές, οι οποίες θα αναφερθούν παρακάτω. Η δράση αυτής της ένωσης μιμείται τις επιδράσεις των ενδοκανναβινοειδών, τα οποία παράγονται στο σώμα με φυσικό τρόπο. Για παράδειγμα, μιμείται τα βιολογικά ενεργά 2-AG και ΑΕΑ, τα οποία μεταβάλλουν τη μετάδοση των νευρικών σημάτων. Αυτό αποτελεί τη βάση της αναισθητικής του δράσης. Η ένωση μπορεί να βρεθεί στα ακόλουθα μείγματα: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" και "Wasted". Μερικές φορές η ένωση ονομάζεται AM-678. Είναι ένα από τα πρώτα αμινοαλκαλοειδή, που βρέθηκαν σε προϊόντα K2, που κατασχέθηκαν στις ΗΠΑ. Η 1-πεντυλο-3-(1-ναφθοϋλο)ινδόλη είναι μια ελεγχόμενη ουσία του Πίνακα Ι της DEA. Η ένωση αυτή συντέθηκε το 1995 από τον John W. Huffman (το όνομα JWH προέρχεται από τα αρχικά του). Ήταν καθηγητής οργανικής χημείας στο Πανεπιστήμιο Clemson, ο οποίος εργάστηκε με τους συναδέλφους του στη διαδικασία σύνθεσης 470 αναλόγων και μεταβολιτών της THC, προκειμένου να μελετήσουν τις αλληλεπιδράσεις της με τους υποδοχείς κανναβινοειδών στον εγκέφαλο. Ο Huffman γνωρίζει καλά το JWH-018. "Φτιάξαμε το υλικό το 1995", λέει. "Είχα έναν προπτυχιακό φοιτητή που δούλευε υπό την επίβλεψη ενός πολύ ικανού μεταδιδάκτορα, και αυτό ήταν ένα από τα πράγματα που φτιάξαμε". Η έρευνά τους δημοσιεύθηκε το 1998 στο Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). Τον Δεκέμβριο του 2008 ο Huffman έλαβε ένα ηλεκτρονικό μήνυμα που αποκάλυπτε πώς μια καθαρά επιστημονική έρευνα μπορεί να χρησιμοποιηθεί καταχρηστικά. Το ηλεκτρονικό μήνυμα ενός Γερμανού μπλόγκερ προειδοποίησε τον Huffman για την παρουσία του JWN-018 ως συστατικού σε μερικά μείγματα βοτάνων, που πωλούνται μέσω του Διαδικτύου ως νόμιμη εναλλακτική λύση στη μαριχουάνα. Ο Huffman θεωρεί ότι ο λόγος για τη δημοτικότητα του JWH-018 μεταξύ όλων των άλλων ενώσεων της σειράς είναι το γεγονός ότι "είναι απλό στην παραγωγή και έχει ισχυρά αποτελέσματα" Άλλες ενώσεις, που υπάρχουν σε όλα αυτά τα φυτικά προϊόντα, είναι πιο αποτελεσματικές από το JWH-018, λέει. Για παράδειγμα, μία από αυτές είναι η HU-210. Πρόκειται για μια ένωση με την ονομασία 1-διμεθυλογεπτυλ-11-υδροξυ-∆-8-τετραϋδροκανναβινόλη, η οποία συντέθηκε για πρώτη φορά από ερευνητές του Εβραϊκού Πανεπιστημίου της Ιερουσαλήμ. Το JWH-018 έχει μοριακό τύπο C24H23NO, μοριακό βάρος 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Είναι άοσμο, έχει κονιοποιημένη σύσταση λευκού χρώματος. Είναι υδατοδιαλυτό 4,31X10-3 mg/L στους 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg στους 25 °C. Έχει σημείο τήξης 54-60 °С. Η ουσία θεωρείται σχετικά αδρανής, δεδομένου ότι αντικαθίσταται στη θέση C-3 από ναφθενικό μοτίβο και δεδομένου ότι το αρωματικό σύστημα ινδόλης δεν συμβάλλει σε σημαντική δραστικότητα. Αναπτύχθηκαν αναλυτικές εργαστηριακές μέθοδοι ταυτοποίησης για τη μελέτη μιας ευαίσθητης και ειδικής μεθόδου ποσοτικού προσδιορισμού των JWH-018, JWH-073 και JWH-250 και ποιοτικού προσδιορισμού του JWH-019 σε ολικό αίμα. Το γραμμικό εύρος είναι 0,1-20 μικρογραμμάρια/l όλων των ποσοτικών αναλυτών.
Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική.
Το JWH-018 μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP450. Χρησιμοποιώντας μικροσωμικά ανθρώπινα ηπατικά ένζυμα και ανασυνδυασμένη ανθρώπινη πρωτεΐνη, τα κύρια ένζυμα της οξείδωσης της ουσίας προσδιορίστηκαν ως τα CYP2C9 και CYP1A2. Ταυτόχρονα, τα CYP2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 έχουν σχετικά μικρή συμβολή στο μεταβολισμό. Οι κύριοι μεταβολίτες είναι οι JWH-018 N-(3-OH-πεντύλιο), JWH-018 N-(4-OH-πεντύλιο), JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο), JWH-018 πεντανοϊκό οξύ, JWH-018 (5-OH-ινδόλιο), JWH-018 (6-OH-ινδόλιο), JWH-073 N-(3-OH-βουτύλιο), JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο), JWH-073 βουτανικό οξύ και JWH-073 (6-OH-ινδόλιο). Κατά την επώαση σε HLM, προσδιορίζονται οι ακόλουθοι μεταβολίτες: JWH-018 N-(4-ΟΗ-πεντύλιο) (21%), JWH-018 N-(5-ΟΗ-πεντύλιο) (18%), JWH-018 (6-ΟΗ-ινδόλιο) (36%) και JWH-018 (5-ΟΗ-ινδόλιο) (19%) Στην περίπτωση των JWH-018 N-(4-ΟΗ-πεντύλιο) και JWH-018 N-(5-ΟΗ-πεντύλιο), οι αντιδράσεις ακολουθούν την κινητική Michaelis Menten. Επιπλέον, το (3-(3-(3-(1-ναφθοϋλ)-1Η-ινδόλη-1-υλ) προπανοϊκό οξύ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης. Σχεδόν όλοι οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα με τη μορφή γλυκουρονιδίων από την UDP-γλυκουρονοσυλτρανσεφεράση (κυρίως ηπατική UGT1A1, UGT1A9 και UGT2B7). Ως αποτέλεσμα του οξειδωτικού μεταβολισμού του JWH-018, σχηματίζονται ορισμένοι μεταβολίτες, οι οποίοι διατηρούν τη βιολογική δραστικότητα όσον αφορά τους CBRs, συμπεριλαμβανομένων των JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) και JWH-018 (u-1)-OH(R). Οι γενετικοί πολυμορφισμοί αυτών των ενζύμων σχετίζονται με ορισμένο βαθμό τοξικότητας και κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Δύο παραλλαγές θεωρούνται ως οι πιο συνηθισμένοι φαινότυποι, είναι το CYP2C9*2 (μια κυστεΐνη αντικαθιστά την αργινίνη στο κατάλοιπο 144) και το CYP2C9*3 (μια λευκίνη αντικαθιστά την ισολευκίνη στο κατάλοιπο 359). Και οι δύο μειώνουν την ενζυμική δραστηριότητα. Είναι πιθανό ότι τα άτομα που φέρουν τέτοιες παραλλαγές αυτού του απλοτύπου κυτοχρώματος είναι πιο ευαίσθητα στην τοξικότητα του JWH-018 από τα άτομα άλλων γονότυπων. Ως εκ τούτου, η γενετική ποικιλομορφία στον οξειδωτικό μεταβολισμό, που καταβολίζεται από το CYP2C9, μπορεί να είναι η αιτία για τις τοξικές επιδράσεις, που καταγράφονται στους χρήστες του JWH-018.
Οι μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες δεσμεύονται στο CB2r με Ki από 23 nM (υψηλή συγγένεια με το Μ1) έως 115 nM (ενδιάμεση συγγένεια με το Μ2). Η σειρά κατάταξης της συγγένειας προς το СВ2r αυτών των ενώσεων έχει ως εξής: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Οι μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες του JWH-018 δρουν ως μερικοί και πλήρεις αγωνιστές των CB2Rs μέσω ενεργοποίησης των G-πρωτεϊνών σε μεμβράνες CHO-hCB2. Η μέγιστη αποτελεσματικότητα της αναστολής της δραστηριότητας AC από τους μεταβολίτες του JWH-018 είναι μεταβλητή. Έτσι, σε σύγκριση με τον πλήρη αγωνιστή των CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5%), όλοι οι μεταβολίτες της ουσίας, εκτός από τους Μ1, Μ2 και Μ5, προκαλούν ισοδύναμα επίπεδα αναστολής της δραστηριότητας AC. Η τιμή της Vmax για τον μεταβολίτη JWH-018 (u)-OH είναι δύο φορές υψηλότερη για την παραλλαγή CYP2C9*2, από εκείνη του ενζύμου WT (101,9 ± 3,24 και 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol αντίστοιχα), ενώ η τιμή Vmax για την παραλλαγή CYP2C9*3 είναι σημαντικά χαμηλότερη - 6,02 ± 0,31. Η ίδια τάση παρατηρείται και για τους μεταβολίτες JWH-018 (u-1)-OH(S) και (R), έτσι, οι τιμές Vmax για τη μορφή S είναι 14,61 pmol/min/nmol για το CYP2C9*1, 26,62 για το CYP2C9*2 και 2,75 για το CYP2C9*3. Οι τιμές του Km για τον μεταβολίτη JWH-018 (u)-OH για την παραλλαγή CYP2C9*1 είναι 2 φορές υψηλότερες από εκείνες για τη δεύτερη παραλλαγή (0,90 έναντι 0,21 nM). Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι ο μεταβολίτης του γλυκορονικού οξέος ομεγαϋδροξυλίου διατηρεί τη συγγένεια με τους CB1-υποδοχείς, αλλά δρα ως ουδέτερος αγωνιστής. Αυτό το σύζευγμα μπορεί να ανιχνευθεί κυρίως στα ούρα. Ανοχή και διασταυρούμενη ανοχή παρατηρούνται σε άτομα, που κάνουν χρόνια χρήση THC. Μπορεί να προκληθεί από απευαισθητοποίηση και υπορύθμιση των СВ1-υποδοχέων. Όσον αφορά τη μελέτη των μεταβολιτών στο ανθρώπινο σάλιο, οι καμπύλες συγκέντρωσης-χρόνου χαρακτηρίζονται από μέγιστες συγκεντρώσεις εύρους 2-2036 ng/ml, που ανιχνεύονται στο πρώτο δείγμα μετά την εισπνοή, ακολουθούμενες από μια πολύ απότομη πτώση, που μετατρέπεται σε εκθετική φάση αποβολής έως και δύο ώρες μετά την εισπνοή. Κατά τη διαδικασία αποβολής με μέσο χρόνο ημιζωής 1,69 ώρες, η καμπύλη μειώνεται σε τιμές LLOQ 0,025 ng/ml σε έξι ώρες.
Το JWH-018 έχει σχετικά υψηλή συγγένεια πρόσδεσης στους κανναβινοειδείς υποδοχείς με τιμές IC50 9,0 nM - στον πρώτο τύπο, 2,94 - στον δεύτερο τύπο κανναβινοειδών υποδοχέων σε σύγκριση με εκείνη του THC, 40,7 και 36,4 nM (για τον 1ο και τον 2ο τύπο υποδοχέα, αντίστοιχα). Όσον αφορά τις βιολογικές επιδράσεις, κατά την ανάλυση in vitro της δέσμευσης [35S] γουανοσίνης-5'-Ο-(3-θειο)-τριφωσφορικής, η ένωση εμφάνισε αγωνιστικές ιδιότητες. Το JWH-018 προκαλεί αναστολή της συσσώρευσης cAMP σε κυτταρικές σειρές, που εκφράζουν CB1-υποδοχείς, διεγερμένες από φορσκολίνη σε ЕС50 14,7 και μέγιστη αναστολή σε 79%. Η τιμή του στα κύτταρα είναι EC50 5,31±0,4 nM. Με βάση αυτά τα δεδομένα και τις κλινικές παρατηρήσεις, μπορεί να υποτεθεί ότι το JWH-018 εμφανίζει τυπικές επιδράσεις ενός αγωνιστή CB-1, όπως καταστολή, γνωστική δυσλειτουργία, ταχυκαρδία, στάση υπόταση, ξηροστομία, αταξία, ανοσοκαταστολή και ψυχοτρόπες επιδράσεις. Μια έντονη διαφορά από την THC είναι ο σχηματισμός ενεργών μεταβολιτών, οι οποίοι διατηρούν τη συγγένεια με τον υποδοχέα CB1 για μεγάλο χρονικό διάστημα, όπως λέει η σειρά κατάταξης: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-πεντύλιο) > JWH-018 N-(5- OH-πεντύλιο) > JWH-018 (5-OH-ινδόλιο) = THC = JWH-018 (6-OH-ινδόλιο) = JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο) > JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο)>JWH-018 πεντανοϊκό οξύ. Επιπλέον, οι ακόλουθοι μεταβολίτες έχουν πλήρη αγωνιστική σύνδεση με το CB1: JWH-018, JWH-018 (5-ΟΗ-ινδόλιο), JWH-018 (6-ΟΗ-ινδόλιο) καθώς και για το JWH-018 N-(5-ΟΗ-πεντύλιο) - με δοκιμές πρόσδεσης [35S]GTPγS, και μερική αγωνιστική δράση για το JWH-073 (6-ΟΗ-ινδόλιο) και το JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο). Ο γλυκουρονιδιωμένος μεταβολίτης JWH-018 - (5-OH-πεντύλιο) διατηρεί τη συγγένεια με τον υποδοχέα СВ1 (Ki: 922 nM), ωστόσο, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν αντικειμενικά πειραματικά δεδομένα που να αποδεικνύουν εάν αυτός ο μεταβολίτης είναι ικανός να ανταγωνίζεται τις φαρμακολογικές επιδράσεις in vivo. Παρόμοια με τη διατήρηση της συγγένειας στον υποδοχέα CB1, οι μεταβολίτες JWH-018 δεσμεύονται επίσης στον υποδοχέα СВ2 με σχετική σειρά κατάταξης της συγγένειας δέσμευσης -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο) > JWH-018 (6- OH-ινδόλιο) > JWH-018 N-(4-OH-πεντύλιο) > JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο) > JWH-073 (6- OH-ινδόλιο) >> JWH-018 πεντανοϊκό οξύ και JWH-073 βουτανοϊκό οξύ.
Με ανάλυση δέσμευσης του [35S]GTPγS και ανάλυση της αδενυλικής κυκλάσης για τη μέτρηση της εσωτερικής δραστηριότητας, το JWH-018 αποδεικνύεται ότι έχει πλήρη αγωνιστική δράση στους υποδοχείς СВ2. Συνεπώς, για να επιτευχθεί ισοδύναμο επίπεδο αδενυλικής δραστηριότητας, πρέπει να εμπλέκεται μικρότερος αριθμός υποδοχέων. Δεδομένου ότι οι υποδοχείς CB2 εκφράζονται κυρίως σε διάφορους τύπους ανοσοποιητικών κυττάρων, η πρόσληψη της ουσίας μπορεί να διαμορφώσει την ανοσολογική λειτουργία, γεγονός που προκαλεί καταστολή της ανοσίας. Μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του JWH-018 στη φλεγμονή και την καρκινογένεση που προκαλείται από 12-O-τετραδεκανοϋλοφωρβολ-13-οξικό άλας (TPA) έχουν αποδείξει την αντιφλεγμονώδη δράση του JWH-018 σε σύγκριση με την ινδομετακίνη. Επιπλέον, το JWH-018 καταστέλλει την ανάπτυξη όγκων που προκαλούνται από τη δράση του ΤΡΑ στο μοντέλο καρκινογένεσης του δέρματος ποντικού. Σε μελέτες του Atwood σχετικά με την επίδραση του JWH-018 στη γλουταματεργική νευροδιαβίβαση σε καλλιεργημένους αυτοπαθείς νευρώνες του ιππόκαμπου και την ενεργοποίηση της ERK1/2 μιτογενώς ενεργοποιημένης πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK), καθώς και την εσωτερίκευση του CB1-υποδοχέα, αποκαλύφθηκε ότι το JWH-018 αναστέλλει τα διεγερτικά μετασυναπτικά δυναμικά ανάλογα με τη συγκέντρωση και τον CB1 υποδοχέα (σε IC50=14,9 nM). Επίσης, αύξησε τη φωσφορυλίωση του MARK και προκάλεσε ταχεία εσωτερίκευση των υποδοχέων, γεγονός που υποδεικνύει ότι οι τυπικές επιδράσεις του JWH-018 σχετίζονται με την ενεργοποίηση του CB1-υποδοχέα.
Σε αναφορές της Rominger περιγράφονται βραχυπρόθεσμες μεταβολές στους υποδοχείς ντοπαμίνης D2/3 (κατά τη διάρκεια οξείας τοξικότητας λόγω JWH-018). Αυτό δείχνει ότι η χρήση του JWH-018 προκαλεί έντονες αλλαγές στο ντοπαμινεργικό σύστημα και, σε περίπτωση τοξικότητας, απαιτείται πρόσθετη φαρμακολογική παρέμβαση για τη διόρθωση της θεραπείας. Σε μελέτες σε ποντίκια μετά από εισπνοή καπνού 200mg φυτικού μείγματος, που περιείχε 3,6% JWH-018 καταγράφηκαν τα ακόλουθα συμπτώματα: υποθερμία (ήταν σημαντικά εντονότερη, σε σύγκριση με εκείνη της ίδιας δόσης THC) τα ζώα παρουσίασαν επίσης υποκινητικότητα, αντινοσηρότητα, καταπληξία, πτώσεις, υπερενεργητικές αντιδράσεις και ουρά Straub. Σύμφωνα με τα δεδομένα των πειραμάτων του Joshua S. Elmore, το JWH-018 προκαλεί μείωση της πυκνότητας του υποδοχέα СВ1 και απευαισθητοποίηση, γεγονός που υποδηλώνει υψηλό δυναμικό ανοχής. Υπήρξε επίσης αύξηση της ευαισθησίας των υποδοχέων 5-HT1A και καμία σημαντική αλλαγή στην ευαισθησία των υποδοχέων 5-HT2A. Στην πρόσφατη μελέτη σχετικά με την επίδραση του JWH-018 στη δηλητηρίαση λόγω μέσης δόσης της ουσίας (περίπου 5,39 mg), αποκαλύφθηκαν οι ακόλουθες παρενέργειες: κοιλιακό άλγος, ναυτία, πονοκέφαλος, κόπωση, παράνοια, καθώς και αποπροσωποποίηση, αποπραγματοποίηση, ήπια αμνησία, αυξημένη αποστασιοποίηση. Καθένας από τους συμμετέχοντες στο πείραμα αισθάνθηκε μέτριες ή ήπιες επιδράσεις, παρόμοιες με αυτές της THC, αλλά με πιο έντονη μεταβολή της συνείδησης και ανεπιθύμητες ενέργειες. Η μέγιστη συγκέντρωση ήταν 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) και επιτεύχθηκε 5 λεπτά μετά τη χορήγηση. Αν και απαιτούνται στατιστικές αξιολογήσεις προκειμένου να εξαχθούν αξιόπιστα συμπεράσματα σχετικά με την άμεση σύγκριση μεταξύ του JWH-018 και του THC, τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι οι διαχωριστικές επιδράσεις μετά το JWH-018 είναι πιο εμφανείς. Τα συνθετικά κανναβινοειδή προκαλούν ισχυρότερες και συχνότερες ψυχωτικές επιδράσεις επειδή είναι ισχυροί και πλήρεις αγωνιστές CB1. Η THC, από την άλλη πλευρά, είναι μερικός αγωνιστής. Το υπό μελέτη SC, JWH-018, έχει συγγένεια με τον υποδοχέα CB1, η οποία είναι πέντε φορές μεγαλύτερη από εκείνη της THC στη φυσική κάνναβη. Ως εκ τούτου, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι ψυχοτομιμητικές επιδράσεις του είναι ισχυρότερες από εκείνες της φυσικής κάνναβης. Τα ψυχοτομιμητικά συμπτώματα είναι ιδιαίτερα ανησυχητικά για τα άτομα που διατρέχουν κίνδυνο να αναπτύξουν ψύχωση. Ως αποτέλεσμα της μελέτης του Uchiyama, το JWH-018 αύξησε την ισχύ του ΗΕΓ κατά σχεδόν 4 φορές, αλλά μείωσε τη δραστηριότητα των παραμέτρων του. Σε δόση 10 mg/kg, οι αρουραίοι πέθαναν. Σε μελέτες του Koller δεν ανιχνεύθηκε οξεία γονοτοξικότητα και οιστρογονική δράση σε χαμηλές δόσεις. Ωστόσο, οι αντιοιστρογονικές ιδιότητες του JWH-018 ήταν περίπου 10 φορές ισχυρότερες, από εκείνες της THC. Το JWH-018 παρουσιάζει κυτταροτοξικότητα στην υψηλότερη συγκέντρωση (100 μΜ) στα κύτταρα MCF-7 και TR146. Οι Tomiyama και Funada στις μελέτες τους κατέγραψαν κυτταροτοξικότητα του JWH-018 στα πρωτογενή νευρικά κύτταρα του πρόσθιου εγκεφάλου, η οποία εξαρτιόταν από τη συγκέντρωση. Ο μεταβολίτης N-3-υδροξυπεντύλιο της πρώτης φάσης του μεταβολισμού ήταν τοξικός στις κυτταρικές σειρές ανθρώπινων εμβρυϊκών νεφρών (HEK283T) και ανθρώπινου νευροβλαστώματος (SH-SY5Y), σε αντίθεση με το JWH-018, το οποίο δεν παρουσίασε τέτοια κυτταροτοξικότητα. Σύμφωνα με τα δημοσιευμένα δεδομένα, η συγκέντρωση του JWH-018 στο μεταθανάτιο αίμα αναφέρθηκε ότι ήταν 5-150 ng/ml. Σε μελέτες του Yigit Sezer αποδείχθηκε ότι το JWH-018 προκαλεί αποδεδειγμένη γονοτοξικότητα και νευροτοξικότητα, κυρίως λόγω οξειδωτικού στρες. Σε μελέτες του Ren-shi Li παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των επιπέδων ΑΕΑ και 2-ΑG στον ιππόκαμπο ποντικών, στα οποία χορηγήθηκε 1 mg/kg JWH-018, σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου. Η αύξηση αυτή αναστέλλεται με τη χορήγηση ΑΜ-261, ανταγωνιστή του υποδοχέα СВ1. Η αύξηση των επιπέδων ενδοκανναβινοειδών ήταν αποτέλεσμα της καταστολής των υδρολασών (FAAH και MAGL). Επιπλέον, η επιδείνωση των γνωστικών λειτουργιών αποδείχθηκε από την αναστολή της συναπτικής μετάδοσης και άλλων μηχανισμών που ρυθμίζουν τη μνήμη. Το JWH-018 διέκοψε την έκφραση του BDNF, ο οποίος είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της διεγερτικής και ανασταλτικής συναπτικής μετάδοσης, απαραίτητος για τη διαμεσολάβηση κυτταρικών γεγονότων, συμπεριλαμβανομένης της διαφοροποίησης και της ανάπτυξης των νευρώνων.
Κλινικές επιδράσεις, δόσεις και μέθοδοι χρήσης.
Οι επιθυμητές θετικές επιδράσεις περιλαμβάνουν: σε χαμηλές δόσεις - διεγερτικό αποτέλεσμα, μεσαίες και υψηλές δόσεις - έντονη καταστολή και μυϊκή αδυναμία- βελτίωση της διάθεσης, εννοιολογική σκέψη - σε χαμηλές δόσεις- αναισθητικό αποτέλεσμα εκδηλώνεται σε μεσαίες δόσεις και υψηλότερες, υπάρχει δυνατότητα ευχάριστων απτικών αισθήσεων, αλλά με την αύξηση της δόσης, υπάρχει αντινοσηψία, η οποία εκδηλώνεται με μείωση της επιφανειακής απτικής ευαισθησίας, η αυξημένη όρεξη είναι λιγότερο έντονη σε σύγκριση με εκείνη της THC- αποτελέσματα "Αλλαγές στην αισθητή βαρύτητα"- εμφάνιση ψευδαισθήσεων διαφόρων ειδών, που περιγράφονται από την αλλαγή των χρωμάτων, "παιχνίδι των χρωμάτων", "αλλαγές στη γεωμετρία των στατικών αντικειμένων", επιτάχυνση ή επιβράδυνση των δυναμικών αντικειμένων, μειωμένη οπτική οξύτητα και φωτεινότητα, εμφάνιση ακουστικών ψευδαισθήσεων, παραμόρφωση εικόνων. Οι ανεπιθύμητες αρνητικές επιδράσεις του JWH-018 περιλαμβάνουν: εξασθένιση των κινητικών δεξιοτήτων, του συντονισμού και του προσανατολισμού στο χώρο και στο χρόνο ανάλογα με τη δόση- αύξηση του σπασμωδικού κατωφλίου με την έναρξη του σπασμωδικού συνδρόμου και η επίδραση είναι δοσοεξαρτώμενη- αύξηση του καρδιακού ρυθμού, αύξηση της αρτηριακής πίεσης σε χαμηλές ή μεσαίες δόσεις, παράδοξη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε υψηλές και εξαιρετικά υψηλές δόσεις έως και κατάρρευση και ορθοστατική υπόταση με απώλεια συνείδησης και καρδιακές αρρυθμίες- έντονες παραισθήσεις σε εξαιρετικά υψηλές δόσεις με διαταραχή της συνείδησης έως και βαθιά αναισθητοποίηση, το άγχος και η παράνοια τείνουν να αναπτυχθούν ακόμη και σε χαμηλές δόσεις ανάλογα με τον ψυχότυπο ενός ατόμου, την πυκνότητα των αντίστοιχων υποδοχέων, την παρουσία ανοχής και άλλων κυρίως μοριακών παραγόντων- κρίσεις πανικού ακόμη και σε χαμηλές δόσεις, ωστόσο, σε υψηλές δόσεις οι κρίσεις πανικού δεν εμφανίζονται λόγω της εξασθένησης της συνείδησης και της μετατόπισης των γνωστικών προτύπων σε άλλες θέσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος- εμφάνιση παροδικού συνδρόμου αποπροσωποποίησης/αποπραγματοποίησης- έντονες ψευδαισθήσεις σε υψηλές δόσεις.
Δεν συνιστάται ανεπιφύλακτα για χρήση από άτομα με ψυχικές διαταραχές. Όσον αφορά το δυναμικό εθισμού, η ψυχική εξάρτηση από αυτή την ουσία εμφανίζεται μόνο με μακροχρόνια πολλαπλή χρήση. Υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης στερητικού συνδρόμου, το οποίο χαρακτηρίζεται κυρίως από διαταραχή του υποβάθρου της διάθεσης, τρόμο των άκρων, άγχος, υποκαταθλιπτική κατάσταση, αυθόρμητη αύξηση του καρδιακού ρυθμού και κρίσεις πανικού. Τα παραπάνω συμπτώματα εξισορροπούνται εντός 2-3 μηνών αποχής χωρίς τη φαρμακολογική θεραπεία. Κατά κανόνα, η ουσία αυτή χορηγείται με μείγματα καπνού. Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι είναι αδύνατο να προσδιοριστεί η δόση της ουσίας σε πολλά φυτικά υλικά χωρίς ειδική εργαστηριακή εξέταση, συνιστάται να ξεκινάτε με ελάχιστες δόσεις. Η αρχική δόση, η οποία συνδέεται με την έναρξη των αποτελεσμάτων είναι 20-40 μg/kg, η μεσαία δόση κυμαίνεται από 40 έως 80 μg/kg, η υψηλή και η εξαιρετικά υψηλή δόση κυμαίνονται από 80 έως 120 μg/kg, λαμβάνοντας υπόψη τον υψηλό κίνδυνο παρενεργειών (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης), την απώλεια ελέγχου της φυσικής και ψυχικής κατάστασης του σώματος, δεν συνιστάται κατηγορηματικά η χρήση υψηλών δόσεων. Όταν χορηγείται με εισπνοή, η εκδήλωση των επιδράσεων επέρχεται μετά από 5-10 λεπτά και η διάρκειά τους είναι 1-3 ώρες. Ανάλογα με τη δόση, οι μετενέργειες μπορεί να παραμείνουν έως και 10 ώρες. Όταν χορηγείται από το στόμα (π.χ. μέσω καψακίων ζελατίνης), ο χρόνος εμφάνισης των επιδράσεων κυμαίνεται από 10 έως 30 λεπτά, μπορούν να διαρκέσουν για μεγάλο χρονικό διάστημα (περίπου 5 ώρες), ανάλογα με πολλούς παράγοντες και το μεταβολισμό. Οι πιο επικίνδυνοι συνδυασμοί φαρμάκων, οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές παρενέργειες ή μη αναστρέψιμες σωματικές/ψυχικές βλάβες: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, αμφεταμίνες, κοκαΐνη, aMT, DMT, DOx, LSD, μεσκαλίνη, μανιτάρια, 25-x-NBOMe. Σύμφωνα με τις τελευταίες έρευνες, δεν αναπτύσσεται ανοχή με την εφάπαξ χρήση του JWH-018. Σε περίπτωση μακροχρόνιας χρήσης (πάνω από 3 μήνες με συχνότητα τουλάχιστον 2 φορές την εβδομάδα), αναπτύσσεται ήπια ανοχή, οπότε απαιτείται αύξηση της δόσης κατά 5-10% το πολύ της αρχικής δόσης για να επιτευχθούν ισοδύναμα κλινικά αποτελέσματα.
Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική.
Το JWH-018 μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP450. Χρησιμοποιώντας μικροσωμικά ανθρώπινα ηπατικά ένζυμα και ανασυνδυασμένη ανθρώπινη πρωτεΐνη, τα κύρια ένζυμα της οξείδωσης της ουσίας προσδιορίστηκαν ως τα CYP2C9 και CYP1A2. Ταυτόχρονα, τα CYP2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 έχουν σχετικά μικρή συμβολή στο μεταβολισμό. Οι κύριοι μεταβολίτες είναι οι JWH-018 N-(3-OH-πεντύλιο), JWH-018 N-(4-OH-πεντύλιο), JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο), JWH-018 πεντανοϊκό οξύ, JWH-018 (5-OH-ινδόλιο), JWH-018 (6-OH-ινδόλιο), JWH-073 N-(3-OH-βουτύλιο), JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο), JWH-073 βουτανικό οξύ και JWH-073 (6-OH-ινδόλιο). Κατά την επώαση σε HLM, προσδιορίζονται οι ακόλουθοι μεταβολίτες: JWH-018 N-(4-ΟΗ-πεντύλιο) (21%), JWH-018 N-(5-ΟΗ-πεντύλιο) (18%), JWH-018 (6-ΟΗ-ινδόλιο) (36%) και JWH-018 (5-ΟΗ-ινδόλιο) (19%) Στην περίπτωση των JWH-018 N-(4-ΟΗ-πεντύλιο) και JWH-018 N-(5-ΟΗ-πεντύλιο), οι αντιδράσεις ακολουθούν την κινητική Michaelis Menten. Επιπλέον, το (3-(3-(3-(1-ναφθοϋλ)-1Η-ινδόλη-1-υλ) προπανοϊκό οξύ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης. Σχεδόν όλοι οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα με τη μορφή γλυκουρονιδίων από την UDP-γλυκουρονοσυλτρανσεφεράση (κυρίως ηπατική UGT1A1, UGT1A9 και UGT2B7). Ως αποτέλεσμα του οξειδωτικού μεταβολισμού του JWH-018, σχηματίζονται ορισμένοι μεταβολίτες, οι οποίοι διατηρούν τη βιολογική δραστικότητα όσον αφορά τους CBRs, συμπεριλαμβανομένων των JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) και JWH-018 (u-1)-OH(R). Οι γενετικοί πολυμορφισμοί αυτών των ενζύμων σχετίζονται με ορισμένο βαθμό τοξικότητας και κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Δύο παραλλαγές θεωρούνται ως οι πιο συνηθισμένοι φαινότυποι, είναι το CYP2C9*2 (μια κυστεΐνη αντικαθιστά την αργινίνη στο κατάλοιπο 144) και το CYP2C9*3 (μια λευκίνη αντικαθιστά την ισολευκίνη στο κατάλοιπο 359). Και οι δύο μειώνουν την ενζυμική δραστηριότητα. Είναι πιθανό ότι τα άτομα που φέρουν τέτοιες παραλλαγές αυτού του απλοτύπου κυτοχρώματος είναι πιο ευαίσθητα στην τοξικότητα του JWH-018 από τα άτομα άλλων γονότυπων. Ως εκ τούτου, η γενετική ποικιλομορφία στον οξειδωτικό μεταβολισμό, που καταβολίζεται από το CYP2C9, μπορεί να είναι η αιτία για τις τοξικές επιδράσεις, που καταγράφονται στους χρήστες του JWH-018.
Οι μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες δεσμεύονται στο CB2r με Ki από 23 nM (υψηλή συγγένεια με το Μ1) έως 115 nM (ενδιάμεση συγγένεια με το Μ2). Η σειρά κατάταξης της συγγένειας προς το СВ2r αυτών των ενώσεων έχει ως εξής: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Οι μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες του JWH-018 δρουν ως μερικοί και πλήρεις αγωνιστές των CB2Rs μέσω ενεργοποίησης των G-πρωτεϊνών σε μεμβράνες CHO-hCB2. Η μέγιστη αποτελεσματικότητα της αναστολής της δραστηριότητας AC από τους μεταβολίτες του JWH-018 είναι μεταβλητή. Έτσι, σε σύγκριση με τον πλήρη αγωνιστή των CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5%), όλοι οι μεταβολίτες της ουσίας, εκτός από τους Μ1, Μ2 και Μ5, προκαλούν ισοδύναμα επίπεδα αναστολής της δραστηριότητας AC. Η τιμή της Vmax για τον μεταβολίτη JWH-018 (u)-OH είναι δύο φορές υψηλότερη για την παραλλαγή CYP2C9*2, από εκείνη του ενζύμου WT (101,9 ± 3,24 και 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol αντίστοιχα), ενώ η τιμή Vmax για την παραλλαγή CYP2C9*3 είναι σημαντικά χαμηλότερη - 6,02 ± 0,31. Η ίδια τάση παρατηρείται και για τους μεταβολίτες JWH-018 (u-1)-OH(S) και (R), έτσι, οι τιμές Vmax για τη μορφή S είναι 14,61 pmol/min/nmol για το CYP2C9*1, 26,62 για το CYP2C9*2 και 2,75 για το CYP2C9*3. Οι τιμές του Km για τον μεταβολίτη JWH-018 (u)-OH για την παραλλαγή CYP2C9*1 είναι 2 φορές υψηλότερες από εκείνες για τη δεύτερη παραλλαγή (0,90 έναντι 0,21 nM). Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι ο μεταβολίτης του γλυκορονικού οξέος ομεγαϋδροξυλίου διατηρεί τη συγγένεια με τους CB1-υποδοχείς, αλλά δρα ως ουδέτερος αγωνιστής. Αυτό το σύζευγμα μπορεί να ανιχνευθεί κυρίως στα ούρα. Ανοχή και διασταυρούμενη ανοχή παρατηρούνται σε άτομα, που κάνουν χρόνια χρήση THC. Μπορεί να προκληθεί από απευαισθητοποίηση και υπορύθμιση των СВ1-υποδοχέων. Όσον αφορά τη μελέτη των μεταβολιτών στο ανθρώπινο σάλιο, οι καμπύλες συγκέντρωσης-χρόνου χαρακτηρίζονται από μέγιστες συγκεντρώσεις εύρους 2-2036 ng/ml, που ανιχνεύονται στο πρώτο δείγμα μετά την εισπνοή, ακολουθούμενες από μια πολύ απότομη πτώση, που μετατρέπεται σε εκθετική φάση αποβολής έως και δύο ώρες μετά την εισπνοή. Κατά τη διαδικασία αποβολής με μέσο χρόνο ημιζωής 1,69 ώρες, η καμπύλη μειώνεται σε τιμές LLOQ 0,025 ng/ml σε έξι ώρες.
Το JWH-018 έχει σχετικά υψηλή συγγένεια πρόσδεσης στους κανναβινοειδείς υποδοχείς με τιμές IC50 9,0 nM - στον πρώτο τύπο, 2,94 - στον δεύτερο τύπο κανναβινοειδών υποδοχέων σε σύγκριση με εκείνη του THC, 40,7 και 36,4 nM (για τον 1ο και τον 2ο τύπο υποδοχέα, αντίστοιχα). Όσον αφορά τις βιολογικές επιδράσεις, κατά την ανάλυση in vitro της δέσμευσης [35S] γουανοσίνης-5'-Ο-(3-θειο)-τριφωσφορικής, η ένωση εμφάνισε αγωνιστικές ιδιότητες. Το JWH-018 προκαλεί αναστολή της συσσώρευσης cAMP σε κυτταρικές σειρές, που εκφράζουν CB1-υποδοχείς, διεγερμένες από φορσκολίνη σε ЕС50 14,7 και μέγιστη αναστολή σε 79%. Η τιμή του στα κύτταρα είναι EC50 5,31±0,4 nM. Με βάση αυτά τα δεδομένα και τις κλινικές παρατηρήσεις, μπορεί να υποτεθεί ότι το JWH-018 εμφανίζει τυπικές επιδράσεις ενός αγωνιστή CB-1, όπως καταστολή, γνωστική δυσλειτουργία, ταχυκαρδία, στάση υπόταση, ξηροστομία, αταξία, ανοσοκαταστολή και ψυχοτρόπες επιδράσεις. Μια έντονη διαφορά από την THC είναι ο σχηματισμός ενεργών μεταβολιτών, οι οποίοι διατηρούν τη συγγένεια με τον υποδοχέα CB1 για μεγάλο χρονικό διάστημα, όπως λέει η σειρά κατάταξης: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-πεντύλιο) > JWH-018 N-(5- OH-πεντύλιο) > JWH-018 (5-OH-ινδόλιο) = THC = JWH-018 (6-OH-ινδόλιο) = JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο) > JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο)>JWH-018 πεντανοϊκό οξύ. Επιπλέον, οι ακόλουθοι μεταβολίτες έχουν πλήρη αγωνιστική σύνδεση με το CB1: JWH-018, JWH-018 (5-ΟΗ-ινδόλιο), JWH-018 (6-ΟΗ-ινδόλιο) καθώς και για το JWH-018 N-(5-ΟΗ-πεντύλιο) - με δοκιμές πρόσδεσης [35S]GTPγS, και μερική αγωνιστική δράση για το JWH-073 (6-ΟΗ-ινδόλιο) και το JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο). Ο γλυκουρονιδιωμένος μεταβολίτης JWH-018 - (5-OH-πεντύλιο) διατηρεί τη συγγένεια με τον υποδοχέα СВ1 (Ki: 922 nM), ωστόσο, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν αντικειμενικά πειραματικά δεδομένα που να αποδεικνύουν εάν αυτός ο μεταβολίτης είναι ικανός να ανταγωνίζεται τις φαρμακολογικές επιδράσεις in vivo. Παρόμοια με τη διατήρηση της συγγένειας στον υποδοχέα CB1, οι μεταβολίτες JWH-018 δεσμεύονται επίσης στον υποδοχέα СВ2 με σχετική σειρά κατάταξης της συγγένειας δέσμευσης -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο) > JWH-018 (6- OH-ινδόλιο) > JWH-018 N-(4-OH-πεντύλιο) > JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο) > JWH-073 (6- OH-ινδόλιο) >> JWH-018 πεντανοϊκό οξύ και JWH-073 βουτανοϊκό οξύ.
Με ανάλυση δέσμευσης του [35S]GTPγS και ανάλυση της αδενυλικής κυκλάσης για τη μέτρηση της εσωτερικής δραστηριότητας, το JWH-018 αποδεικνύεται ότι έχει πλήρη αγωνιστική δράση στους υποδοχείς СВ2. Συνεπώς, για να επιτευχθεί ισοδύναμο επίπεδο αδενυλικής δραστηριότητας, πρέπει να εμπλέκεται μικρότερος αριθμός υποδοχέων. Δεδομένου ότι οι υποδοχείς CB2 εκφράζονται κυρίως σε διάφορους τύπους ανοσοποιητικών κυττάρων, η πρόσληψη της ουσίας μπορεί να διαμορφώσει την ανοσολογική λειτουργία, γεγονός που προκαλεί καταστολή της ανοσίας. Μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του JWH-018 στη φλεγμονή και την καρκινογένεση που προκαλείται από 12-O-τετραδεκανοϋλοφωρβολ-13-οξικό άλας (TPA) έχουν αποδείξει την αντιφλεγμονώδη δράση του JWH-018 σε σύγκριση με την ινδομετακίνη. Επιπλέον, το JWH-018 καταστέλλει την ανάπτυξη όγκων που προκαλούνται από τη δράση του ΤΡΑ στο μοντέλο καρκινογένεσης του δέρματος ποντικού. Σε μελέτες του Atwood σχετικά με την επίδραση του JWH-018 στη γλουταματεργική νευροδιαβίβαση σε καλλιεργημένους αυτοπαθείς νευρώνες του ιππόκαμπου και την ενεργοποίηση της ERK1/2 μιτογενώς ενεργοποιημένης πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK), καθώς και την εσωτερίκευση του CB1-υποδοχέα, αποκαλύφθηκε ότι το JWH-018 αναστέλλει τα διεγερτικά μετασυναπτικά δυναμικά ανάλογα με τη συγκέντρωση και τον CB1 υποδοχέα (σε IC50=14,9 nM). Επίσης, αύξησε τη φωσφορυλίωση του MARK και προκάλεσε ταχεία εσωτερίκευση των υποδοχέων, γεγονός που υποδεικνύει ότι οι τυπικές επιδράσεις του JWH-018 σχετίζονται με την ενεργοποίηση του CB1-υποδοχέα.
Σε αναφορές της Rominger περιγράφονται βραχυπρόθεσμες μεταβολές στους υποδοχείς ντοπαμίνης D2/3 (κατά τη διάρκεια οξείας τοξικότητας λόγω JWH-018). Αυτό δείχνει ότι η χρήση του JWH-018 προκαλεί έντονες αλλαγές στο ντοπαμινεργικό σύστημα και, σε περίπτωση τοξικότητας, απαιτείται πρόσθετη φαρμακολογική παρέμβαση για τη διόρθωση της θεραπείας. Σε μελέτες σε ποντίκια μετά από εισπνοή καπνού 200mg φυτικού μείγματος, που περιείχε 3,6% JWH-018 καταγράφηκαν τα ακόλουθα συμπτώματα: υποθερμία (ήταν σημαντικά εντονότερη, σε σύγκριση με εκείνη της ίδιας δόσης THC) τα ζώα παρουσίασαν επίσης υποκινητικότητα, αντινοσηρότητα, καταπληξία, πτώσεις, υπερενεργητικές αντιδράσεις και ουρά Straub. Σύμφωνα με τα δεδομένα των πειραμάτων του Joshua S. Elmore, το JWH-018 προκαλεί μείωση της πυκνότητας του υποδοχέα СВ1 και απευαισθητοποίηση, γεγονός που υποδηλώνει υψηλό δυναμικό ανοχής. Υπήρξε επίσης αύξηση της ευαισθησίας των υποδοχέων 5-HT1A και καμία σημαντική αλλαγή στην ευαισθησία των υποδοχέων 5-HT2A. Στην πρόσφατη μελέτη σχετικά με την επίδραση του JWH-018 στη δηλητηρίαση λόγω μέσης δόσης της ουσίας (περίπου 5,39 mg), αποκαλύφθηκαν οι ακόλουθες παρενέργειες: κοιλιακό άλγος, ναυτία, πονοκέφαλος, κόπωση, παράνοια, καθώς και αποπροσωποποίηση, αποπραγματοποίηση, ήπια αμνησία, αυξημένη αποστασιοποίηση. Καθένας από τους συμμετέχοντες στο πείραμα αισθάνθηκε μέτριες ή ήπιες επιδράσεις, παρόμοιες με αυτές της THC, αλλά με πιο έντονη μεταβολή της συνείδησης και ανεπιθύμητες ενέργειες. Η μέγιστη συγκέντρωση ήταν 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) και επιτεύχθηκε 5 λεπτά μετά τη χορήγηση. Αν και απαιτούνται στατιστικές αξιολογήσεις προκειμένου να εξαχθούν αξιόπιστα συμπεράσματα σχετικά με την άμεση σύγκριση μεταξύ του JWH-018 και του THC, τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι οι διαχωριστικές επιδράσεις μετά το JWH-018 είναι πιο εμφανείς. Τα συνθετικά κανναβινοειδή προκαλούν ισχυρότερες και συχνότερες ψυχωτικές επιδράσεις επειδή είναι ισχυροί και πλήρεις αγωνιστές CB1. Η THC, από την άλλη πλευρά, είναι μερικός αγωνιστής. Το υπό μελέτη SC, JWH-018, έχει συγγένεια με τον υποδοχέα CB1, η οποία είναι πέντε φορές μεγαλύτερη από εκείνη της THC στη φυσική κάνναβη. Ως εκ τούτου, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι ψυχοτομιμητικές επιδράσεις του είναι ισχυρότερες από εκείνες της φυσικής κάνναβης. Τα ψυχοτομιμητικά συμπτώματα είναι ιδιαίτερα ανησυχητικά για τα άτομα που διατρέχουν κίνδυνο να αναπτύξουν ψύχωση. Ως αποτέλεσμα της μελέτης του Uchiyama, το JWH-018 αύξησε την ισχύ του ΗΕΓ κατά σχεδόν 4 φορές, αλλά μείωσε τη δραστηριότητα των παραμέτρων του. Σε δόση 10 mg/kg, οι αρουραίοι πέθαναν. Σε μελέτες του Koller δεν ανιχνεύθηκε οξεία γονοτοξικότητα και οιστρογονική δράση σε χαμηλές δόσεις. Ωστόσο, οι αντιοιστρογονικές ιδιότητες του JWH-018 ήταν περίπου 10 φορές ισχυρότερες, από εκείνες της THC. Το JWH-018 παρουσιάζει κυτταροτοξικότητα στην υψηλότερη συγκέντρωση (100 μΜ) στα κύτταρα MCF-7 και TR146. Οι Tomiyama και Funada στις μελέτες τους κατέγραψαν κυτταροτοξικότητα του JWH-018 στα πρωτογενή νευρικά κύτταρα του πρόσθιου εγκεφάλου, η οποία εξαρτιόταν από τη συγκέντρωση. Ο μεταβολίτης N-3-υδροξυπεντύλιο της πρώτης φάσης του μεταβολισμού ήταν τοξικός στις κυτταρικές σειρές ανθρώπινων εμβρυϊκών νεφρών (HEK283T) και ανθρώπινου νευροβλαστώματος (SH-SY5Y), σε αντίθεση με το JWH-018, το οποίο δεν παρουσίασε τέτοια κυτταροτοξικότητα. Σύμφωνα με τα δημοσιευμένα δεδομένα, η συγκέντρωση του JWH-018 στο μεταθανάτιο αίμα αναφέρθηκε ότι ήταν 5-150 ng/ml. Σε μελέτες του Yigit Sezer αποδείχθηκε ότι το JWH-018 προκαλεί αποδεδειγμένη γονοτοξικότητα και νευροτοξικότητα, κυρίως λόγω οξειδωτικού στρες. Σε μελέτες του Ren-shi Li παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των επιπέδων ΑΕΑ και 2-ΑG στον ιππόκαμπο ποντικών, στα οποία χορηγήθηκε 1 mg/kg JWH-018, σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου. Η αύξηση αυτή αναστέλλεται με τη χορήγηση ΑΜ-261, ανταγωνιστή του υποδοχέα СВ1. Η αύξηση των επιπέδων ενδοκανναβινοειδών ήταν αποτέλεσμα της καταστολής των υδρολασών (FAAH και MAGL). Επιπλέον, η επιδείνωση των γνωστικών λειτουργιών αποδείχθηκε από την αναστολή της συναπτικής μετάδοσης και άλλων μηχανισμών που ρυθμίζουν τη μνήμη. Το JWH-018 διέκοψε την έκφραση του BDNF, ο οποίος είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της διεγερτικής και ανασταλτικής συναπτικής μετάδοσης, απαραίτητος για τη διαμεσολάβηση κυτταρικών γεγονότων, συμπεριλαμβανομένης της διαφοροποίησης και της ανάπτυξης των νευρώνων.
Κλινικές επιδράσεις, δόσεις και μέθοδοι χρήσης.
Οι επιθυμητές θετικές επιδράσεις περιλαμβάνουν: σε χαμηλές δόσεις - διεγερτικό αποτέλεσμα, μεσαίες και υψηλές δόσεις - έντονη καταστολή και μυϊκή αδυναμία- βελτίωση της διάθεσης, εννοιολογική σκέψη - σε χαμηλές δόσεις- αναισθητικό αποτέλεσμα εκδηλώνεται σε μεσαίες δόσεις και υψηλότερες, υπάρχει δυνατότητα ευχάριστων απτικών αισθήσεων, αλλά με την αύξηση της δόσης, υπάρχει αντινοσηψία, η οποία εκδηλώνεται με μείωση της επιφανειακής απτικής ευαισθησίας, η αυξημένη όρεξη είναι λιγότερο έντονη σε σύγκριση με εκείνη της THC- αποτελέσματα "Αλλαγές στην αισθητή βαρύτητα"- εμφάνιση ψευδαισθήσεων διαφόρων ειδών, που περιγράφονται από την αλλαγή των χρωμάτων, "παιχνίδι των χρωμάτων", "αλλαγές στη γεωμετρία των στατικών αντικειμένων", επιτάχυνση ή επιβράδυνση των δυναμικών αντικειμένων, μειωμένη οπτική οξύτητα και φωτεινότητα, εμφάνιση ακουστικών ψευδαισθήσεων, παραμόρφωση εικόνων. Οι ανεπιθύμητες αρνητικές επιδράσεις του JWH-018 περιλαμβάνουν: εξασθένιση των κινητικών δεξιοτήτων, του συντονισμού και του προσανατολισμού στο χώρο και στο χρόνο ανάλογα με τη δόση- αύξηση του σπασμωδικού κατωφλίου με την έναρξη του σπασμωδικού συνδρόμου και η επίδραση είναι δοσοεξαρτώμενη- αύξηση του καρδιακού ρυθμού, αύξηση της αρτηριακής πίεσης σε χαμηλές ή μεσαίες δόσεις, παράδοξη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε υψηλές και εξαιρετικά υψηλές δόσεις έως και κατάρρευση και ορθοστατική υπόταση με απώλεια συνείδησης και καρδιακές αρρυθμίες- έντονες παραισθήσεις σε εξαιρετικά υψηλές δόσεις με διαταραχή της συνείδησης έως και βαθιά αναισθητοποίηση, το άγχος και η παράνοια τείνουν να αναπτυχθούν ακόμη και σε χαμηλές δόσεις ανάλογα με τον ψυχότυπο ενός ατόμου, την πυκνότητα των αντίστοιχων υποδοχέων, την παρουσία ανοχής και άλλων κυρίως μοριακών παραγόντων- κρίσεις πανικού ακόμη και σε χαμηλές δόσεις, ωστόσο, σε υψηλές δόσεις οι κρίσεις πανικού δεν εμφανίζονται λόγω της εξασθένησης της συνείδησης και της μετατόπισης των γνωστικών προτύπων σε άλλες θέσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος- εμφάνιση παροδικού συνδρόμου αποπροσωποποίησης/αποπραγματοποίησης- έντονες ψευδαισθήσεις σε υψηλές δόσεις.
Δεν συνιστάται ανεπιφύλακτα για χρήση από άτομα με ψυχικές διαταραχές. Όσον αφορά το δυναμικό εθισμού, η ψυχική εξάρτηση από αυτή την ουσία εμφανίζεται μόνο με μακροχρόνια πολλαπλή χρήση. Υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης στερητικού συνδρόμου, το οποίο χαρακτηρίζεται κυρίως από διαταραχή του υποβάθρου της διάθεσης, τρόμο των άκρων, άγχος, υποκαταθλιπτική κατάσταση, αυθόρμητη αύξηση του καρδιακού ρυθμού και κρίσεις πανικού. Τα παραπάνω συμπτώματα εξισορροπούνται εντός 2-3 μηνών αποχής χωρίς τη φαρμακολογική θεραπεία. Κατά κανόνα, η ουσία αυτή χορηγείται με μείγματα καπνού. Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι είναι αδύνατο να προσδιοριστεί η δόση της ουσίας σε πολλά φυτικά υλικά χωρίς ειδική εργαστηριακή εξέταση, συνιστάται να ξεκινάτε με ελάχιστες δόσεις. Η αρχική δόση, η οποία συνδέεται με την έναρξη των αποτελεσμάτων είναι 20-40 μg/kg, η μεσαία δόση κυμαίνεται από 40 έως 80 μg/kg, η υψηλή και η εξαιρετικά υψηλή δόση κυμαίνονται από 80 έως 120 μg/kg, λαμβάνοντας υπόψη τον υψηλό κίνδυνο παρενεργειών (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης), την απώλεια ελέγχου της φυσικής και ψυχικής κατάστασης του σώματος, δεν συνιστάται κατηγορηματικά η χρήση υψηλών δόσεων. Όταν χορηγείται με εισπνοή, η εκδήλωση των επιδράσεων επέρχεται μετά από 5-10 λεπτά και η διάρκειά τους είναι 1-3 ώρες. Ανάλογα με τη δόση, οι μετενέργειες μπορεί να παραμείνουν έως και 10 ώρες. Όταν χορηγείται από το στόμα (π.χ. μέσω καψακίων ζελατίνης), ο χρόνος εμφάνισης των επιδράσεων κυμαίνεται από 10 έως 30 λεπτά, μπορούν να διαρκέσουν για μεγάλο χρονικό διάστημα (περίπου 5 ώρες), ανάλογα με πολλούς παράγοντες και το μεταβολισμό. Οι πιο επικίνδυνοι συνδυασμοί φαρμάκων, οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές παρενέργειες ή μη αναστρέψιμες σωματικές/ψυχικές βλάβες: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, αμφεταμίνες, κοκαΐνη, aMT, DMT, DOx, LSD, μεσκαλίνη, μανιτάρια, 25-x-NBOMe. Σύμφωνα με τις τελευταίες έρευνες, δεν αναπτύσσεται ανοχή με την εφάπαξ χρήση του JWH-018. Σε περίπτωση μακροχρόνιας χρήσης (πάνω από 3 μήνες με συχνότητα τουλάχιστον 2 φορές την εβδομάδα), αναπτύσσεται ήπια ανοχή, οπότε απαιτείται αύξηση της δόσης κατά 5-10% το πολύ της αρχικής δόσης για να επιτευχθούν ισοδύναμα κλινικά αποτελέσματα.
Last edited by a moderator: