Einführung
Ich würde Ihnen gerne diese einfache Methode der Xanax (Alprazolam; Xanor, Niravam; 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin) Synthese vorstellen. Es werden keine aufwendigen Glasgeräte oder exotischen Reagenzien benötigt, alle verwendeten Techniken sind extrem einfach. Dennoch muss der Chemiker auf die Sicherheit achten und PSA verwenden.
Ausrüstung und Glaswaren.
- Birnförmiger Kolben 10-50 ml und 100 ml;
- Rückflusskühler;
- Konventioneller Trichter;
- Filterpapier;
- TLC-Kit (optional);
- Tropftrichter (20 ml);
- BeheizterMagnetrührer;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Laborwaage (0,01 - 100 g ist geeignet);
- Pasteurpipetten;
- Vakuum-Exsikkator (optional);
- Wasserstrahl-Absauger (optional);
- Bechergläser 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Glasstab;
Reagenzien.
- 2-Amino-5-chlorbenzophenon 0,232 g, 1 mmol;
- Chloracetylchlorid 1,2 mL, 2 mmol;
- Ammoniumacetat (NH4OAc) 0,23 g, 3 mmol;
- Kaliumcarbonat (K2CO3) 0,97 g, 7 mmol;
- Destilliertes Wasser, 1 L;
- Kaliumhydroxid (KOH) 0,22 g, 4 mmol;
- Essigsäureanhydrid 0,18 mL, 2 mmol;
- Hydrazinhydrat (N2H5OH) 4 mmol, 0,2 mL
- Essigsäure AcOH 25 ml;
- Ethanol (EtOH) 100 ml 95%.
Siedepunkt: 509,0±60,0 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 228-228,5 °C;
Molekulargewicht: 308,765 g/mol;
Dichte: 1,4±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-Nummer: 28981-97-7.
Verfahren
Synthese von 7-Chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (Nordiazepam) (1)Zu einem kräftig gerührten 2-Amino-5-chlorbenzophenon (0,232 g, 1 mmol) in einem birnenförmigen Kolben (10-50 ml) wurde Chloracetylchlorid (1,2 mL, 2 mmol) bei Raumtemperatur unter lösungsmittelfreien Bedingungen während 30 min tropfenweise zugegeben und der Verlauf der Reaktion durch TLC überwacht. Nach Abschluss der Reaktion wurden NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) und K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) bei Raumtemperatur unter lösungsmittelfreien Bedingungen zugegeben und 2,5 h lang gerührt. Als die Reaktion abgeschlossen war, wie die TLC zeigte, wurde Wasser (30 mL) zugegeben und das Produkt über ein Papierfilter abgetrennt, mit weiterem destilliertem Wasser (2 x 100 mL) gewaschen und im Vakuum-Exsikkator getrocknet. Das Produkt wurde in hoher Ausbeute und Reinheit (94 % Ausbeute) erhalten und im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet. m.p. = 212-214 °C.
Synthese von 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-on (2)
Zu einer kräftig gerührten Mischung von Nordiazepam (1) (0.27 g, 1 mmol) in einem birnenförmigen Kolben (10-50 ml) wurde eine Pulvermischung aus K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,18 mL, 2 mmol) zugegeben. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach Abschluss der Reaktion (3 h) wurde Wasser (3 x 10 mL) zugegeben und das 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (2) wurde durch einfache filtration in mehr als 80 % Ausbeute und hoher Reinheit isoliert. Das Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet. m.p. = 163-165 °C.
Zu einer kräftig gerührten Mischung von Nordiazepam (1) (0.27 g, 1 mmol) in einem birnenförmigen Kolben (10-50 ml) wurde eine Pulvermischung aus K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,18 mL, 2 mmol) zugegeben. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach Abschluss der Reaktion (3 h) wurde Wasser (3 x 10 mL) zugegeben und das 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (2) wurde durch einfache filtration in mehr als 80 % Ausbeute und hoher Reinheit isoliert. Das Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet. m.p. = 163-165 °C.
Synthese von 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Alprazolam, Xanax) (3)
Eine Lösung von 1 mmol (0.31 g) von 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (2), Hydrazinhydrat N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) und NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) in 25 ml AcOH wurde 12 h lang in einem birnenförmigen Kolben (100 ml) mit einem Rückflusskühler refluxiert. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Lösung abgekühlt und das Produkt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus EtOH kristallisiert. (75 % Ausbeute); m.p. = 228-230 °C.
Eine Lösung von 1 mmol (0.31 g) von 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (2), Hydrazinhydrat N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) und NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) in 25 ml AcOH wurde 12 h lang in einem birnenförmigen Kolben (100 ml) mit einem Rückflusskühler refluxiert. Der Verlauf der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Lösung abgekühlt und das Produkt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus EtOH kristallisiert. (75 % Ausbeute); m.p. = 228-230 °C.
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