Úvod
Závislost THC na dávce se stala hlavním proudem jak v úzkých vědeckých kruzích psychofarmakologů, tak v široké spotřebitelské komunitě. Tuto variabilitu účinků lze vysvětlit nepředstavitelnou mnohostranností funkcí kanabinoidního systému mozku. Mnozí se stále domnívají, že endokanabinoidy působí jako retrográdní neurotransmitery, které se uvolňují z postsynapse a působí na presynapsi. To je natolik urážlivé vůči kanabinoidní podstatě, že to nemůže být vzdálenější. Ve skutečnosti kanabinoidy působí všemi směry, dokonce i samy na sebe - autokrinně.
THC je polyreceptorový ligand: částečný agonista CB1 a CB2, pozitivní alosterický modulátor glycinového receptoru, antagonista5-HT3,GPR18 a agonista několika vaniloidních receptorů (další účinky THC budou vysvětleny prostřednictvím aktivace CB1, i když účinky ostatních receptorů nelze popřít ani ignorovat! Upozorním na skutečnost, že účinky konopných produktů se nápadně liší od syntetických kanabinoidů, protože druhý hlavní fytokanabinoid, kanabidiol, působí proti aktivaci mnoha buněčných cílů, čímž konečný výsledek zmírňuje. "Ochranný" účinek kanabidiolu však není nekonečný a předávkování, i když obtížné, je stále možné, přinejmenším na psychické úrovni.
Závislost na dávce
Úzkost. THC má na úzkost zřetelný bifázický účinek. Při nízkých dávkách působí anxiolyticky v důsledku inhibice kortikálních glutamátergních terminálů, při vysokých dávkách působí anxiogenně v důsledku inhibice GABAergních terminálů exprimovaných především ve středním mozku.
Krátkodobá a pracovní paměť. Hipokampus je jednoduše posetý CB1 a odpovídajícími endokanabinoidními degradačními enzymatickými systémy, dává smysl, že tato superplastická oblast vládne antikonvulzivní shovívavostí. Takový neurochemický základ vysvětluje, proč superplasticita mizí někde po další chutné . Skutečná dlouhodobá neuroadaptace na THC vede ke zhoršení pracovní paměti, pozornosti, verbálního učení a mentální flexibility. Navzdory těmto hrůzám je účinek THC na paměť rovněž dvoufázový, ačkoli ke stimulaci neurogeneze a paměti jsou zapotřebí velmi nízké dávky THC, téměř mikrodávky. Je to proto, že THC může inhibovat AChE až do výrazné aktivace CB1. Vzhledem ke způsobu užívání konopí jsou dávky potřebné k udržení paměti rychle a výrazně překonány úplně všemi. Další dávky však narušují cholinergní přenos v kůře a limbické oblasti a mají dokonce podobný kognitivní obraz jako antagonisté cholinoreceptorů.
Práh samostimulace a motorická aktivita. Návykový potenciál THC je mimořádně žhavé téma, údaje jsou příliš rozporuplné .
Závislost THC na dávce se stala hlavním proudem jak v úzkých vědeckých kruzích psychofarmakologů, tak v široké spotřebitelské komunitě. Tuto variabilitu účinků lze vysvětlit nepředstavitelnou mnohostranností funkcí kanabinoidního systému mozku. Mnozí se stále domnívají, že endokanabinoidy působí jako retrográdní neurotransmitery, které se uvolňují z postsynapse a působí na presynapsi. To je natolik urážlivé vůči kanabinoidní podstatě, že to nemůže být vzdálenější. Ve skutečnosti kanabinoidy působí všemi směry, dokonce i samy na sebe - autokrinně.
THC je polyreceptorový ligand: částečný agonista CB1 a CB2, pozitivní alosterický modulátor glycinového receptoru, antagonista5-HT3,GPR18 a agonista několika vaniloidních receptorů (další účinky THC budou vysvětleny prostřednictvím aktivace CB1, i když účinky ostatních receptorů nelze popřít ani ignorovat! Upozorním na skutečnost, že účinky konopných produktů se nápadně liší od syntetických kanabinoidů, protože druhý hlavní fytokanabinoid, kanabidiol, působí proti aktivaci mnoha buněčných cílů, čímž konečný výsledek zmírňuje. "Ochranný" účinek kanabidiolu však není nekonečný a předávkování, i když obtížné, je stále možné, přinejmenším na psychické úrovni.
Závislost na dávce
Úzkost. THC má na úzkost zřetelný bifázický účinek. Při nízkých dávkách působí anxiolyticky v důsledku inhibice kortikálních glutamátergních terminálů, při vysokých dávkách působí anxiogenně v důsledku inhibice GABAergních terminálů exprimovaných především ve středním mozku.
Krátkodobá a pracovní paměť. Hipokampus je jednoduše posetý CB1 a odpovídajícími endokanabinoidními degradačními enzymatickými systémy, dává smysl, že tato superplastická oblast vládne antikonvulzivní shovívavostí. Takový neurochemický základ vysvětluje, proč superplasticita mizí někde po další chutné . Skutečná dlouhodobá neuroadaptace na THC vede ke zhoršení pracovní paměti, pozornosti, verbálního učení a mentální flexibility. Navzdory těmto hrůzám je účinek THC na paměť rovněž dvoufázový, ačkoli ke stimulaci neurogeneze a paměti jsou zapotřebí velmi nízké dávky THC, téměř mikrodávky. Je to proto, že THC může inhibovat AChE až do výrazné aktivace CB1. Vzhledem ke způsobu užívání konopí jsou dávky potřebné k udržení paměti rychle a výrazně překonány úplně všemi. Další dávky však narušují cholinergní přenos v kůře a limbické oblasti a mají dokonce podobný kognitivní obraz jako antagonisté cholinoreceptorů.
Práh samostimulace a motorická aktivita. Návykový potenciál THC je mimořádně žhavé téma, údaje jsou příliš rozporuplné .
Zvířecí modely nám ukazují, že i nízké dávky THC jsou návykové v testech CPP (podmíněná preference místa) a samopodání. Co pomáhá THC zůstat v zóně nízkých návykových látek? Je to absence výrazného negativního posílení při odvykání, protože THC je vysoce lipofilní a jeho "molekulární ocas" skrývá veškerá negativa odvykání. Obecně platí, že nízké dávky THC mohou zvyšovat práh samopodněcování a vést ke zvýšené motorické aktivitě, zatímco vysoké dávky působí opačně. Přeloženo do lidské řeči: nízké dávky mohou snížit hédonický práh, tj. způsobit, že budete více "motivováni" (měl bych hned říci, že mluvíme o tzv. vnitřní motivaci) něco dělat ve spojení s usnadněním provádění motorických programů.
Obecná poznámka k dvoufázovému účinku THC.
Obecná poznámka k dvoufázovému účinku THC.
- Receptor CB1 má v různých populacích neuronů různou citlivost, tj. receptor je stejný, ale reaktivita neuronů je různá.
- Různé populace neuronů produkují různé signální dráhy z receptoru CB1, takže účinek THC v různých dávkách je heterogenní s ohledem na buněčnou odpověď v různých populacích neuronů (GABA a glutamát).
- Inhibiční terminály exprimují 20krát více receptorů CB1 ve srovnání s aktivačními v hipokampu a kůře.
- Receptor CB1 na glutamátergních neuronech má funkci fyzické inhibice "na požádání", zatímco na GABAergních je tonický. To je vůdčí vlastnost CB1, interpretující profil nízkých dávek z THC - jsou to glutamátergní synapse, které jsou THC výrazněji ovlivněny, a pak už jen GABAergní synapse, navzdory rozdílu v hustotě receptorů.
Dlouhodobé účinky THC na motivaci
Motivační účinek konopí je poměrně obtížné izolovat, protože je poměrně obtížné najít subjekty, které by užívaly pouze konopí a nic jiného, třeba i pivo v pátek. A to je velmi důležité, protože samotný alkohol ovlivňuje motivační sféru poměrně silně (viz graf motivačního indexu v sebehodnocení subjektů).
Motivační účinek konopí je poměrně obtížné izolovat, protože je poměrně obtížné najít subjekty, které by užívaly pouze konopí a nic jiného, třeba i pivo v pátek. A to je velmi důležité, protože samotný alkohol ovlivňuje motivační sféru poměrně silně (viz graf motivačního indexu v sebehodnocení subjektů).
Laboratorní měření motivace
Samotnou motivaci, jak jsme již zjistili, je ve výzkumu těžké definovat. V souladu s tím THC ovlivňuje různé aspekty motivace. Současný výzkum potvrzuje, že u chronických uživatelů se může vyskytnout tzv. amotivační syndrom, ale jen u malé části. Domnívám se, že tato malá část trpí psychogenní formou deprese, protože tvoří kohortu lidí, kteří již mají v životě problémy i bez konopí.
Samotnou motivaci, jak jsme již zjistili, je ve výzkumu těžké definovat. V souladu s tím THC ovlivňuje různé aspekty motivace. Současný výzkum potvrzuje, že u chronických uživatelů se může vyskytnout tzv. amotivační syndrom, ale jen u malé části. Domnívám se, že tato malá část trpí psychogenní formou deprese, protože tvoří kohortu lidí, kteří již mají v životě problémy i bez konopí.
Iowan Game Test odhalil, že chroničtí konzumenti vykazují zvýšenou citlivost na okamžité odměny, což může oslabit inhibiční motivační kontrolu a zvýšit pravděpodobnost budoucího riskantního a posilujícího chování.
Ke studiu motivace bylo vytvořeno experimentální motivační opatření se dvěma možnostmi (test se dvěma možnostmi podle Chereka a kol.). Účastníci mohli vydělat "pracující" a vydělat, ale méně "nepracující". Z grafů vyplývá, že chroničtí konzumenti přešli v 1. a 2. den testu rychleji do režimu "nepracování" a v porovnání s kontrolami také více vydělávali v režimu "nepracování".
Nejzajímavější na studii motivace u chronických pacientů je baterie kognitivních testů s jednou nuancí - huliče jsme stimulovali tím, že jsme jim vysvětlovali, jak je tento experiment důležitý z hlediska legality a že jejich skóre může vést k tomu, že je policie nikdy nebude moci chytit za zadek.
Výsledek byl úžasný: po motivačním proslovu měli vyšší skóre než kontrolní skupina.
Závěr: chronické užívání THC (konopí) nevede dlouhodobě k amotivačnímu syndromu. Důkazy ze studií o motivaci u chronických uživatelů jsou smíšené. Pozorování uživatelů se sníženou motivací mají charakter spoluzakládání, kdy skutečnou příčinou amotivace jsou socioekonomické podmínky a úroveň vzdělání.
Nejzajímavější na studii motivace u chronických pacientů je baterie kognitivních testů s jednou nuancí - huliče jsme stimulovali tím, že jsme jim vysvětlovali, jak je tento experiment důležitý z hlediska legality a že jejich skóre může vést k tomu, že je policie nikdy nebude moci chytit za zadek.
Výsledek byl úžasný: po motivačním proslovu měli vyšší skóre než kontrolní skupina.Závěr: chronické užívání THC (konopí) nevede dlouhodobě k amotivačnímu syndromu. Důkazy ze studií o motivaci u chronických uživatelů jsou smíšené. Pozorování uživatelů se sníženou motivací mají charakter spoluzakládání, kdy skutečnou příčinou amotivace jsou socioekonomické podmínky a úroveň vzdělání.