Syntéza lefetaminu (santenolu)

[G.Patton]

Úvod

V tomto tématu představuji syntézu lefetaminu (santenolu), která má vypadat poměrně jednoduše. V této příručce jsou také popsány syntézy prekurzorů 2-fenylacetofenonu (2) a dimethylaminu. Dávejte pozor na bezpečnostní opatření při práci s dimethylaminem, používejte dobře větranou vytahovací sondu a respirátor.

Vybavení a sklo.

• 250 ml baňka s kulatým dnem (RBF);
• 250 ml x 2 baňky s plochým dnem (FBF);
• zpětný chladič;
• Magnetickémíchadlo s topnou plochou;
• Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
• Laboratorní váhy (vhodné 0,05 - 200 g);
• 500 ml dělicí nálevka;
• Zdroj vakua;
• 100 ml x2; 50 ml x2 kádinky;
• Laboratorní teploměr (0 °C až 200 °C) s adaptérem na baňky;
• Skleněná tyčinka;
• 500 ml Buchnerova baňka a nálevka;
• gumová zátka;
• x2 Skleněná trubice;
• Plastová trubička;
• Vodní lázeň;
• Destilační zařízení;
• Rotační odparka - volitelně;
• pH indikátorový papír;
• Vakuový exsikátor -volitelně.

Reagencie.

• 10,4 g benzoinu (98 %);
• 25 ml kyseliny octové (AcOH; 80 %);
• 3,2 g práškového zinku (Zn);
• ~50 ml 3% aq roztoku kyseliny chlorovodíkové (HCl) a ~50 ml 30% aq roztoku kyseliny chlorovodíkové (HCl);
• ~1 l destilované vody;
• 10 g dimethylformamidu (DMF);
• ~50 g hydroxidu sodného (NaOH);
• 90 ml methanolu (MeOH);
• 3 g (0,11 molu) hliníkové (Al) fólie;
• ~200 mg chloridu hydrargyru (HgCl2);
• ~50 g chloridu sodného (NaCl);
• ~10 ml isopropanolu (IPA);
• ~200 ml toluenu.

N, N-dimethyl-α-fenylbenzenethanamin hydrochlorid:
Bod varu:
Bod tání: 218-219 °C;
Molekulová hmotnost: 261,8 g/mole;
Hustota:
Číslo CAS: 14148-99-3.

Postupy

2-fenylacetofenon

V 250 ml baňce s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem bylo 10,4 g benzoinu (98 %, Acros Organics) (1) suspendováno v 25 ml 80% kyseliny octové (technická kvalita z železářství) a směs byla za silného míchání zahřívána. Když teplota směsi dosáhla 115 °C, byl získán čirý roztok. 3,2 g práškového zinku bylo aktivováno ponořením do 3% roztoku HCl na 15 minut. Zředěná kyselina byla dekantována a promyta alikvotem destilované vody a práškový zinek byl po částech přidán do horkého, silně míchaného roztoku benzoinu (1), přičemž bylo třeba dbát na to, aby vzniklé pěnění bylo pod kontrolou. Poté byla zvýšena teplota, takže směs vřela. Po jedné hodině byl veškerý zinek spotřebován a po dočasném zastavení míchání byla zaznamenána olejovitá sraženina.

Aktivace práškového Zn před touto redukcí má velký význam. V mých rukou byla reakce ukončena za méně než hodinu, přičemž byl spotřebován veškerý práškový zinek.

Obsah baňky byl vylit do 100 ml horké vody v kádince a na dně byla pozorována tvorba olejové vrstvy. Po nočním ochlazení olej ztuhl na bílé krystaly 2-fenylacetofenonu (2) s pouze slabým zápachem, který se výrazně lišil od mandlového zápachu benzoinu. Krystaly byly zfiltrovány a promyty malým množstvím studené vody. Po rekrystalizaci z methanolu (4 ml na 1 g) bylo získáno 7,35 g desoxybenzoinu (2-fenylacetofenonu) (2), což odpovídá 76% celkovému výtěžku.

Dimetylamin

Do baňky s plochým dnem (FBF) bylo umístěno 10 g dimethylformamidu (DMF) a bylo přidáno 40 g 30% roztoku NaOH, po jehož rozpuštění se roztok zbarvil do žluta. Baňka FBF byla uzavřena pryžovou zátkou opatřenou skleněnou trubičkou, k níž byla připojena plastová hadička vedoucí z této trubičky do další skleněné trubičky ponořené do 90 ml methanolu v jiné baňce FBF. FBF obsahující směs DMF/NaOH byla umístěna na varnou desku a teplota se postupně zvyšovala, dokud se nezačal vytvářet plyn (bylo nutné pouze mírné zahřívání, přibližně 50 °C). Veškerý dimetylamin se v methanolu snadno rozpustil a nevznikl žádný nepříjemný zápach. Když se plyn přestal vyvíjet, žlutá barva původní směsi náhle vybledla a stala se čirá. V tomto okamžiku skončila alkalická hydrolýza DMF, takže pozor na zpětné nasátí, ke kterému dojde při neopatrnosti! Po zvážení roztoku dimetylaminu v methanolu bylo zjištěno, že se hmotnost zvýšila o 4,75 g (~77% výtěžek nebo asi 0,1 molu, přičemž se ignoruje skutečnost, že plyn nebyl vysušen).

N,N-dimethyl-α-fenylbenzenethanamin (lefetamin) hydrochlorid
Posledně jmenovaný roztok byl umístěn do 250 ml RBF opatřené zpětným chladičem a byl přidán roztok 5,9 g (0,03 mol) desoxybenzoinu (2-fenylacetofenonu) v 50 ml methanolu. Vzniklý roztok byl míchán po dobu 2 hodin (aby se zajistila úplná tvorba enaminu), poté byly přidány 3 g (0,11 molu) rozdrcených 18 µ kuchyňských "samorostů" z Al fólie a následně byla přidána špetka (opravdu špička nože) HgCl2. Baňka byla opatřena zpětným chladičem a po celou dobu reakce probíhalo silné míchání. První půlhodinu probíhala reakce pomalu, i když byly přítomny všechny jasné známky slučování. Po dobu 5 minut se mírně zahřívala vodní lázeň, což způsobilo mírně exotermickou reakci, která pokračovala, dokud se nespotřebovala většina Al (dalších 30 minut). Přes noc se nechala míchat.

Druhý den ráno byla baňka připravena k destilaci, část methanolu byla vydestilována a po ochlazení byl roztok bazifikován koncentrovaným aq roztokem NaOH. Ten byl 2x extrahován toluenem, spojené extrakty byly 3x promyty velkým množstvím vody a 2x solným roztokem. Po odpaření rozpouštědla zůstalo 2,35 g žlutohnědého oleje ostrého zápachu se zásaditými vlastnostmi. Po zředění oleje 4 ml isopropanolu a následné neutralizaci na 7 pH kapkovým přídavkem 30% HCl se vytvořila sraženina lefetaminu. Lefetaminová sraženina byla zfiltrována a promyta malým množstvím studeného IPA a vysušena ve vakuovém exsikátoru.