Hai guys :3 tohle bylo převzato z vespiary, originální synth můžete najít zde. snažila jsem se opravit všechny překlepy, které jsem viděla, ale pokud tam nějaké zůstaly, pls lmk ^_^
Nejprve se začíná α-bromopropiofenonem. Pokud člověk nemá tento prekurzor, musí se vyrobit ze snadno dostupného a levného propiofenonu. Existuje mnoho způsobů, jak provést přeměnu propiofenonu na α-bromopropiofenon, ale nejlepší z nich je následující:
Selektivní bromování bromidem měďnatým(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstrakt
Heterogenní systém sestávající z bromidu měďnatého(II) v chloroform-ethylacetátu provádí selektivní bromování ketonů. Tento systém je nejčistší a nejpřímější pro selektivní bromování, jaký byl dosud popsán. V tomto článku je popsána selektivní bromace hydroxyacetofenonů.
Zde je uveden obecný přehled postupu bromování ketonů (zejména acetofenonů) pomocí CuBr2 v refluxním rozpouštědle ethylacetát/chloroform v poměru 1:1.
Obecný postup heterogenní bromace pomocí bromidu měďnatého(II)
Bromid měďnatý(II) byl bez sušení jemně rozemlet v hmoždíři a pěchovadle na cca 80 ok, aby se zajistil velký reakční povrch. Bromid měďnatý(II) (0,050 mol) byl umístěn do erlenmeyerovy baňky opatřené zpětným chladičem a byl přidán ethylacetát (25 ml) a na magnetickém míchadle s horkou deskou byl přiveden k refluxu. Sloučenina, která má být bromována (0,030 molu; doporučuje se použít mírný přebytek, aby se zabránilo možnosti dibromování), byla rozpuštěna v horkém chloroformu (25 ml) nebo zředěna horkým chloroformem (nebo dalšími 25 ml ethylacetátu, pokud sloučenina nebyla rozpustná v chloroformu) a přidána do baňky. Výsledná reakční směs se za intenzivního míchání refluxovala, aby se zajistilo úplné vystavení bromidu měďnatého(II) reakčnímu médiu, dokud nebyla reakce dokončena, což se posuzuje podle změny barvy roztoku ze zelené na jantarovou, zmizení veškeré černé pevné látky a zastavení vývinu bromovodíku. U řady sloučenin byla bromace podle složení získaných směsných bromidů mědi odhadnuta na 90-95 % za 30-60 min, i když tmavě zelená barva přetrvávala mnohem déle. Barvu bylo možné odstranit dekolorací pomocí Noritu A po odstranění bromidu měďnatého(I) filtrací. V každém případě byla pozorována indukční doba, která se lišila v závislosti na výchozím materiálu. Bromid měďnatý(I) byl zachycen filtrací a dobře promyt ethylacetátem. Výtěžnost bromidu měďnatého (I) byla v každém případě 96-100 %. Rozpouštědla byla z filtrátu odstraněna za sníženého tlaku, s výjimkou případů, kdy měl produkt nízký bod varu, což vyžadovalo frakční destilaci.
Jakmile získáte α-brompropiofenon, můžete se vydat dvěma cestami. Nepohodlný způsob je ten, kdy musíte svůj α-bromopropiofenon nejprve izolovat, abyste jej pak mohli použít v následující reakci (zdlouhavé a zapáchající, pokud ovšem nemáte α-bromopropiofenon již vyrobený):
Mějte na paměti, že α-pyrrolidino-propiofenon je jedním z jejich experimentálních modelů, ale pro příklad experimentální reakce používají diethylamin k výrobě α-diethylamino-propiofenonu. Nahrazením pyrrolidinu diethylaminem v této reakci vznikne požadovaný α-pyrrolidino-propiofenon.
Převzato z Chem. Abs. Vol. 56, 2384g a/nebo US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenonu a 850 g diethylaminu se za míchání spojí a zahřejí na vodní lázni k varu. Sraženina se odfiltruje pod odsáváním a promyje benzenem. Filtrát se protřepe s vodným roztokem chlorovodíku, vodný roztok se alkalizuje a etherifikuje. Roztok zbavený éteru se frakcionuje. Bod varu (6 mm) je 140 °C a výtěžek 800 g. Zásada se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se isopropanolovým chlorovodíkem. Po filtraci odsáváním a promytí etherem se zjistí výtěžek 750 g (80 %) a teplota tání 168 °C."
Mnohem lepší a pohodlnější je začít přesně tam, kde skončila syntéza α-bromopropiofenonu v refluxním ethylacetátu/chloroformu: záměnou pyrolidinu za pyridin získáme požadovaný α-pyrrolidino-propiofenon.
Příprava substituovaných 1-benzoylpyridiniových solí
"Pyridiniumbromidy lze připravit přímo z filtrátu obsahujícího surový α-bromketon přidáním mírného přebytku (0,03 mol) nebo pyridinu s následným zahřátím na parní lázni. Alternativním postupem bylo odstranění chloroform-ethyl-acetátu za sníženého tlaku a rozpuštění surového α-bromoketonu (lachrymatory!) v acetonu před přidáním pyridinu. Tento druhý způsob někdy poskytl surové produkty, které byly méně zbarvené a měly vyšší teploty tání. Obě metody poskytovaly dobré výtěžky."
Odhaduji, že 24 hodin by mělo stačit k požadované přeměně. Pravděpodobně by bylo zapotřebí méně. Průběh reakce by se dal snadno posoudit pozorováním pomalého usazování pyridinové soli. Rovněž není třeba se obávat výrazné tvorby vedlejších produktů, protože povaha struktury α-pyrrolidino-propiofenonu vylučuje jakoukoli tvorbu pyrazinových kontaminantů. V případě účinku by měl být α-pyrrolidino-propriofenon jediným získaným materiálem. Tato syntéza je rozhodně ideální, protože se přechází přímo od komerčního propiofenonu ke konečnému produktu α-pyrrolidino-propiofenonu bez použití vakuové destilace v procesu, který je v podstatě "one-pot".
Co se týče dávkování, nevím. Tablety, které se měly vyrábět, by podle patentu v ideálním případě obsahovaly po 25 mg produktu. Měly se užívat každý den při každém jídle, takže denní dávka měla být v průměru 75 mg. Nežádoucími účinky bylo dočasné snížení krevního tlaku, přičemž žádoucí bylo nepozorovat žádnou hypertenzní reakci (Pro mě dobré!).
(Poznámka fidelis: toto bylo na pravé straně "US Pat. 3,001,910", ale ve vlastním malém rámečku, takže jsem si nebyl jistý, kam přesně 2 to umístit) Možná bromování/aminování v jednom hrnci?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Pokud jde o přímou aminaci α-bromoketonů s heterocykly, tabulka II (str. 3460) v tomto článku uvádí výtěžky 66-99 % pro různé α-pyridino-acetofenony. To jasně naznačuje, že nejlepší a nejbezpečnější cestou je okamžitý přechod z reakční fáze CHCl3-EtOAc k substituci pyrrolidinem. Protože nikdo nerad manipuluje s lachrymatorním α-bromopropiofenonem, tato úprava umožňuje vítané zefektivnění procesu od začátku do konce. Zajímalo by mě, zda se sráží sůl požadovaného produktu, nebo jednoduše sůl samotného pyrrolidinu? Nebo zda se vůbec sráží nějaká sůl?
No, začal bych zahuštěním směsi CHCl3/EtOAc (bp 77/82 °C), promyl bych koncentrát zředěným NaOH a pak vodou. Dále; organická fáze se extrahuje 10% HCl, kyselé extrakty se shromáždí a pečlivě bazifikují, produkt se extrahuje do vhodného rozpouštědla a amin se vysráží suchým plynným HCl. Kdo ví? Možná lze rozpouštědlo jen odpařit a získat krystalickou bázi.
Jednoduchá α-bromace propiofenonu s 95% výtěžkem
Cituji:
"Z mnoha způsobů α-bromování ketonů jsme měli shodně vynikající výsledky s CuBr2 v refluxním CHCl3-EtOAc".
Převzato z:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Obecný postup:
2-bromcylkododekanon
Cyklododekanon (9,1 g 0,050 mol) chloroform (50 ml) a ethylacetát (50 ml) byly umístěny do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené magnetickým míchadlem, přívodní trubicí s dusíkem a zpětným chladičem. Práškový bromid měďnatý (22,3 g, 0,10 mol) byl přidáván po malých dávkách po dobu 2 hodin, přičemž reakční směs byla udržována při teplotě 75-80 °C za stálého proudu plynného dusíku probublávajícího reakčním roztokem. Zelené zbarvení z každé porce se nechalo zmizet před přidáním další porce. Po dokončení přídavku byl roztok zahříván po dobu 1,5 hodiny, dokud nezmizela zelená barva a tmavý bromid měďnatý, ochlazen a zfiltrován a bezbarvý pevný bromid měďnatý byl promyt 25 ml chloroformu. Spojený filtrát a promývací roztok byly rotačně odpařeny a olejovitý zbytek byl znovu rozpuštěn ve 200 ml diethyletheru, promyt vodou (50 ml), 5% hydrogenuhličitanem sodným (2×50 ml) a solným roztokem (50 ml), poté vysušen nad síranem sodným. Po filtraci, rotačním odpaření rozpouštědla a ochlazení (-10 °C) výsledný olej ztuhl za vzniku krémově zbarvených krystalů (11,8 g, 90 %) 2-bromocyklododekanonu.
α-Brompropiofenon byl připraven v měřítku 100 mmol (přídavek 1,5 h, míchání 1,5 h) jako olej. Výtěžek 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Podle tabulky I trvala reakce s použitím propiofenonu celkem 5 h s výtěžkem 95 %.
Nejprve se začíná α-bromopropiofenonem. Pokud člověk nemá tento prekurzor, musí se vyrobit ze snadno dostupného a levného propiofenonu. Existuje mnoho způsobů, jak provést přeměnu propiofenonu na α-bromopropiofenon, ale nejlepší z nich je následující:
Selektivní bromování bromidem měďnatým(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstrakt
Heterogenní systém sestávající z bromidu měďnatého(II) v chloroform-ethylacetátu provádí selektivní bromování ketonů. Tento systém je nejčistší a nejpřímější pro selektivní bromování, jaký byl dosud popsán. V tomto článku je popsána selektivní bromace hydroxyacetofenonů.
Zde je uveden obecný přehled postupu bromování ketonů (zejména acetofenonů) pomocí CuBr2 v refluxním rozpouštědle ethylacetát/chloroform v poměru 1:1.
Obecný postup heterogenní bromace pomocí bromidu měďnatého(II)
Bromid měďnatý(II) byl bez sušení jemně rozemlet v hmoždíři a pěchovadle na cca 80 ok, aby se zajistil velký reakční povrch. Bromid měďnatý(II) (0,050 mol) byl umístěn do erlenmeyerovy baňky opatřené zpětným chladičem a byl přidán ethylacetát (25 ml) a na magnetickém míchadle s horkou deskou byl přiveden k refluxu. Sloučenina, která má být bromována (0,030 molu; doporučuje se použít mírný přebytek, aby se zabránilo možnosti dibromování), byla rozpuštěna v horkém chloroformu (25 ml) nebo zředěna horkým chloroformem (nebo dalšími 25 ml ethylacetátu, pokud sloučenina nebyla rozpustná v chloroformu) a přidána do baňky. Výsledná reakční směs se za intenzivního míchání refluxovala, aby se zajistilo úplné vystavení bromidu měďnatého(II) reakčnímu médiu, dokud nebyla reakce dokončena, což se posuzuje podle změny barvy roztoku ze zelené na jantarovou, zmizení veškeré černé pevné látky a zastavení vývinu bromovodíku. U řady sloučenin byla bromace podle složení získaných směsných bromidů mědi odhadnuta na 90-95 % za 30-60 min, i když tmavě zelená barva přetrvávala mnohem déle. Barvu bylo možné odstranit dekolorací pomocí Noritu A po odstranění bromidu měďnatého(I) filtrací. V každém případě byla pozorována indukční doba, která se lišila v závislosti na výchozím materiálu. Bromid měďnatý(I) byl zachycen filtrací a dobře promyt ethylacetátem. Výtěžnost bromidu měďnatého (I) byla v každém případě 96-100 %. Rozpouštědla byla z filtrátu odstraněna za sníženého tlaku, s výjimkou případů, kdy měl produkt nízký bod varu, což vyžadovalo frakční destilaci.
Jakmile získáte α-brompropiofenon, můžete se vydat dvěma cestami. Nepohodlný způsob je ten, kdy musíte svůj α-bromopropiofenon nejprve izolovat, abyste jej pak mohli použít v následující reakci (zdlouhavé a zapáchající, pokud ovšem nemáte α-bromopropiofenon již vyrobený):
Mějte na paměti, že α-pyrrolidino-propiofenon je jedním z jejich experimentálních modelů, ale pro příklad experimentální reakce používají diethylamin k výrobě α-diethylamino-propiofenonu. Nahrazením pyrrolidinu diethylaminem v této reakci vznikne požadovaný α-pyrrolidino-propiofenon.
Převzato z Chem. Abs. Vol. 56, 2384g a/nebo US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenonu a 850 g diethylaminu se za míchání spojí a zahřejí na vodní lázni k varu. Sraženina se odfiltruje pod odsáváním a promyje benzenem. Filtrát se protřepe s vodným roztokem chlorovodíku, vodný roztok se alkalizuje a etherifikuje. Roztok zbavený éteru se frakcionuje. Bod varu (6 mm) je 140 °C a výtěžek 800 g. Zásada se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se isopropanolovým chlorovodíkem. Po filtraci odsáváním a promytí etherem se zjistí výtěžek 750 g (80 %) a teplota tání 168 °C."
Mnohem lepší a pohodlnější je začít přesně tam, kde skončila syntéza α-bromopropiofenonu v refluxním ethylacetátu/chloroformu: záměnou pyrolidinu za pyridin získáme požadovaný α-pyrrolidino-propiofenon.
Příprava substituovaných 1-benzoylpyridiniových solí
"Pyridiniumbromidy lze připravit přímo z filtrátu obsahujícího surový α-bromketon přidáním mírného přebytku (0,03 mol) nebo pyridinu s následným zahřátím na parní lázni. Alternativním postupem bylo odstranění chloroform-ethyl-acetátu za sníženého tlaku a rozpuštění surového α-bromoketonu (lachrymatory!) v acetonu před přidáním pyridinu. Tento druhý způsob někdy poskytl surové produkty, které byly méně zbarvené a měly vyšší teploty tání. Obě metody poskytovaly dobré výtěžky."
Odhaduji, že 24 hodin by mělo stačit k požadované přeměně. Pravděpodobně by bylo zapotřebí méně. Průběh reakce by se dal snadno posoudit pozorováním pomalého usazování pyridinové soli. Rovněž není třeba se obávat výrazné tvorby vedlejších produktů, protože povaha struktury α-pyrrolidino-propiofenonu vylučuje jakoukoli tvorbu pyrazinových kontaminantů. V případě účinku by měl být α-pyrrolidino-propriofenon jediným získaným materiálem. Tato syntéza je rozhodně ideální, protože se přechází přímo od komerčního propiofenonu ke konečnému produktu α-pyrrolidino-propiofenonu bez použití vakuové destilace v procesu, který je v podstatě "one-pot".
Co se týče dávkování, nevím. Tablety, které se měly vyrábět, by podle patentu v ideálním případě obsahovaly po 25 mg produktu. Měly se užívat každý den při každém jídle, takže denní dávka měla být v průměru 75 mg. Nežádoucími účinky bylo dočasné snížení krevního tlaku, přičemž žádoucí bylo nepozorovat žádnou hypertenzní reakci (Pro mě dobré!).
(Poznámka fidelis: toto bylo na pravé straně "US Pat. 3,001,910", ale ve vlastním malém rámečku, takže jsem si nebyl jistý, kam přesně 2 to umístit) Možná bromování/aminování v jednom hrnci?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Pokud jde o přímou aminaci α-bromoketonů s heterocykly, tabulka II (str. 3460) v tomto článku uvádí výtěžky 66-99 % pro různé α-pyridino-acetofenony. To jasně naznačuje, že nejlepší a nejbezpečnější cestou je okamžitý přechod z reakční fáze CHCl3-EtOAc k substituci pyrrolidinem. Protože nikdo nerad manipuluje s lachrymatorním α-bromopropiofenonem, tato úprava umožňuje vítané zefektivnění procesu od začátku do konce. Zajímalo by mě, zda se sráží sůl požadovaného produktu, nebo jednoduše sůl samotného pyrrolidinu? Nebo zda se vůbec sráží nějaká sůl?
No, začal bych zahuštěním směsi CHCl3/EtOAc (bp 77/82 °C), promyl bych koncentrát zředěným NaOH a pak vodou. Dále; organická fáze se extrahuje 10% HCl, kyselé extrakty se shromáždí a pečlivě bazifikují, produkt se extrahuje do vhodného rozpouštědla a amin se vysráží suchým plynným HCl. Kdo ví? Možná lze rozpouštědlo jen odpařit a získat krystalickou bázi.
Jednoduchá α-bromace propiofenonu s 95% výtěžkem
Cituji:
"Z mnoha způsobů α-bromování ketonů jsme měli shodně vynikající výsledky s CuBr2 v refluxním CHCl3-EtOAc".
Převzato z:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Obecný postup:
2-bromcylkododekanon
Cyklododekanon (9,1 g 0,050 mol) chloroform (50 ml) a ethylacetát (50 ml) byly umístěny do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené magnetickým míchadlem, přívodní trubicí s dusíkem a zpětným chladičem. Práškový bromid měďnatý (22,3 g, 0,10 mol) byl přidáván po malých dávkách po dobu 2 hodin, přičemž reakční směs byla udržována při teplotě 75-80 °C za stálého proudu plynného dusíku probublávajícího reakčním roztokem. Zelené zbarvení z každé porce se nechalo zmizet před přidáním další porce. Po dokončení přídavku byl roztok zahříván po dobu 1,5 hodiny, dokud nezmizela zelená barva a tmavý bromid měďnatý, ochlazen a zfiltrován a bezbarvý pevný bromid měďnatý byl promyt 25 ml chloroformu. Spojený filtrát a promývací roztok byly rotačně odpařeny a olejovitý zbytek byl znovu rozpuštěn ve 200 ml diethyletheru, promyt vodou (50 ml), 5% hydrogenuhličitanem sodným (2×50 ml) a solným roztokem (50 ml), poté vysušen nad síranem sodným. Po filtraci, rotačním odpaření rozpouštědla a ochlazení (-10 °C) výsledný olej ztuhl za vzniku krémově zbarvených krystalů (11,8 g, 90 %) 2-bromocyklododekanonu.
α-Brompropiofenon byl připraven v měřítku 100 mmol (přídavek 1,5 h, míchání 1,5 h) jako olej. Výtěžek 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Podle tabulky I trvala reakce s použitím propiofenonu celkem 5 h s výtěžkem 95 %.
