Dextroamfetamin (D-AMP) patří do skupiny stimulancií centrálního nervového systému. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v USA jej klasifikuje jako látku zařazenou do seznamu II s vysokým potenciálem zneužívání. Léky s okamžitým a opožděným uvolňováním amfetaminu jsou schváleny FDA pro léčbu ADHD a narkolepsie u dospělých i dětí. Dextroamfetamin se od svého odrazu - levoamfetaminu - liší výraznější stimulací nervového systému díky dopaminu a menší - díky noradrenalinu.
Syntéza dextroamfetaminu z P2P
Fyzikálně-chemické vlastnosti a formy látky.
V zásadě má dextroamfetamin, stejně jako amfetaminový racemát, vzhled bezbarvé těkavé olejovité kapaliny s charakteristickým "rybím" zápachem a je dobře rozpustný v organických rozpouštědlech. Jeho bod varu je 200-203 °C. Enantiomer může mít práškovitý vzhled s tvorbou malých "kamenů" bílé nebo světle žluté/krémové barvy, se slabým zápachem, slabě hygroskopický, částečně rozpustný ve vodě, pokud je ve formě tablet. Nejčastěji se vyskytuje ve formě síranu, hydrochloridu, sukrátu a velmi vzácně ve formě fosfátu. Dextroamfetamin je zpravidla součástí různých léků, jako je "Aderral" a "Dexedrin", kde se vyskytuje ve formě sukrátu a sulfátu v koncentraci 25 % celkového objemu. Je také součástí přípravků "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", kde je v proaktivním stavu dimesilátu lysdexamfetaminu; fermentací s l-lysinem se metabolizuje na aktivní formu d-amfetaminu; "Dexedrin". Mezi další obchodní názvy léků patří např: Dexedrin sulfát, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetika.
Amfetamin je po podání metabolizován hydroxylací, kde hlavním cytochromem je CYP2D6, beta-hydroxylací (DBH) a oxidační deaminací (FMO3); existují i další enzymy, které se na metabolismu amfetaminu podílejí méně, např. butyrát-CoA ligáza a glycin-N-acyltransferáza. Biologická dostupnost (při nezměněném gastrointestinálním pH) dosahuje 70-75 % u racemátu a až 80-83 % u dextroamfetaminu. Vazba s plazmatickými bílkovinami dosahuje podle různých zdrojů u zdravých lidí 15-30 %, distribuční objem je střední, látka aktivně prochází hematoencefalickou bariérou s proměnlivým koeficientem 17p. T1/2 je přibližně 7-15 hodin v závislosti na mnoha faktorech, včetně pH moči (se zrychlením poločasu při nižších hodnotách). Imax - 15-70 minut. Letální dávka d-izomeru amfetaminu nebyla studována; z dostupných extrapolovaných údajů standardního racemátu amfetamin sulfátu (98-130 mg/kg) však existují teoretické závěry o velkých hodnotách LD 50 ve výši 5-10 %. Amfetamin je eliminován v téměř stejných kvalitativních ukazatelích známých metabolitů, avšak objem kyseliny hippurové, benzoylglykuronidu a norefedrinu je výrazně menší (60 % celkových údajů), což je dáno specifičností tohoto racemátu v kontextu metabolismu na úrovni deaminace. Ve studiích na hlodavcích bylo prokázáno výrazné snížení genotoxicity na rozdíl od standardního racemátu amfetaminu v dávce 4600 mg/ml.
Mechanismus účinku.
Farmakodynamický mechanismus účinku se téměř neliší od základní formy amfetaminu. Prostřednictvím inhibice a reverze transportérů serotoninu, noradrenalinu a dopaminu, interakce s TAAR1, což v konečném důsledku vede ke zvýšení koncentrace monoaminů a katecholaminů současně v synaptické štěrbině (mezera mezi membránami je široká 10-50 nm, okraje jsou zesíleny mezibuněčnými kontakty). Důležitou vlastností dextroamfetaminu konkrétně je skutečnost, že afinita pravostranného enantiomeru s TAAR1 je mnohem větší (podle různých zdrojů o 15-30 %) a VMAT2 zachycuje menší množství tohoto enantiomeru a minimální afinita k serotoninovému transportéru, na rozdíl od levostranného, a zatížení takových systémů, jako jsou CDK5R1, DLG1 a CAMKIIAA, je podstatně menší s ekvivalentními klinickými účinky.
Neméně důležitý je vědecký fakt zjištěný společností Novascreen BioSciences Corporation, že díky nižší afinitě k řadě receptorů (a1, a2, b-adrenoreceptory, mu-opioidní, histaminové, CCK, NK, GABA, ETeA a další) je závažnost jak nežádoucích vedlejších klinických účinků, tak dalších negativních důsledků na molekulární úrovni výrazně nižší, což určuje prioritu této konkrétní formy látky při zachování odpovídajících žádoucích klinických účinků. Čistým efektem těchto vícenásobně působících vlastností je, že d-amfetamin zvyšuje "dostupnost" nebo schopnost koncentrace katecholaminů v extracelulárním prostoru tím, že obrací transport katecholaminů z terminálního konce neuronu, což je také jedna z vlastností pravotočivého enantiomeru. Ukazatele inhibice vychytávání [3 H] synaptosomy mozku potkana d-enantiomerem se liší a významně se liší od racemátu amfetaminu. Pro noradrenalin má Ki = nM hodnotu 45-50, pro dopamin 82-200, pro 5-HT se ukazatele na modelech potkaního mozku liší od 1840 do 3830. "Měkčí" účinek cyklu závislosti od této formy amfetaminu je důsledkem relativně nižší nadměrné exprese FosB v nucleus accumbens, přítomnosti pozitivních účinků a nepřítomnosti inhibice CREB proteinovou a serinovou fosfotázou právě v důsledku nižší afinity a vlivu na glutamátergní a serotoninergní systémy. Neurochemické účinky ve srovnání mají také výraznou schopnost; ve studiích Heala a Wickense byly zjištěny změny motorické aktivity, kde její maximální hodnota byla 3-4krát nižší než při příjmu hydrochloridu amfetaminu nebo sulfátu, což přímo souvisí s rychlostí a molekulární korekcí odtoku dopaminu ve striatu mozku.
Ačkoli experimenty in vitro poskytují dobrý vhled do jednotlivých mechanismů, účinnost amfetaminu ve srovnání s jinými nepřímými agonisty monoaminů, například klasickými inhibitory zpětného vychytávání, lze odhadnout pouze z experimentů in vivo. Ke zkoumání účinků d- a l-amfetaminu in vivo u spontánně hypertenzního potkana (SHR), který byl navržen jako hlodavčí model ADHD, jsme použili intracerebrální mikrodialýzu s dvěma sondami. Oba izomery amfetaminu v závislosti na dávce zvyšovaly extracelulární koncentrace noradrenalinu v prefrontální kůře (PFC) a dopaminu ve striatu. Farmakodynamika jejich účinků je typická jako u látek uvolňujících monoaminy, tj. rychlý nástup účinku s maximálním zvýšením výdeje noradrenalinu a dopaminu, ke kterému dochází po 30-45 minutách, velké účinky (400-450 % výchozí hodnoty pro noradrenalin a 700-1500 % výchozí hodnoty pro dopamin) s poměrně rychlým poklesem po dosažení maxima. Ačkoli do tohoto přehledu nebyly zahrnuty žádné srovnávací výsledky, velikost zvýšení vyvolaného izomery amfetaminu je větší než u klasických inhibitorů zpětného vychytávání, jako je atomoxetin nebo bupropion, a u účinků amfetaminu neexistuje strop pro dávku a účinek.
Při porovnávání účinků léků na vyplavování katecholaminů v PFC je důležité vzít v úvahu velmi neobvyklou neuroanatomii této oblasti mozku. Hustota míst DAT na dopaminergních neuronech PFC je velmi nízká, a v důsledku toho je většina uvolněného dopaminu sekvestrována prostřednictvím NET do noradrenergních neuronů. I když je na dopaminergních neuronech PFC málo míst DAT, jejich schopnost zpětného vychytávání je dostatečná k tomu, aby z nich amfetamin vyvolal značné uvolňování dopaminu, ačkoli se předpokládá, že většina uvolňování dopaminu v PFC pochází z noradrenergních neuronů. Ve studiích společnosti Shire Development na modelech in vivo byl prokázán statisticky významný rozdíl. D-AMP ovlivnil kognitivní složky impulzivní kontroly odlišně: podíl impulzivní volby se snížil při stejné úrovni odměny, což rovněž potvrzuje účinnost tohoto enantiomeru.
Způsoby použití a dávkování.
Rekreační dávkování d-enantiomeru amfetaminu začíná od 40-60 mg při perorálním užití, v případě přítomné tolerance lze počáteční dávku zvýšit až na 120-160 mg při jednorázovém perorálním užití. Při intranazálním podání se doporučuje použít počáteční dávku 30-50 mg. Parenterální podání této formy je povoleno pouze v případě získání čistého roztoku. Veškeré tablety nebo prášky se doporučují pouze pro perorální a intranazální podání. Při parenterálním podání je počáteční dávka 0,15-0,24 mg/kg.
Klinický obraz intoxikace amfetaminem.
Výše uvedené příznaky jsou "mírné", jejich závažnost je až o 40 % menší než u kombinované formy. Proto se takové negativní nežádoucí účinky, jako jsou potíže s močením, poruchy srdečního rytmu, zvýšená srdeční frekvence, zvýšený krevní tlak, zvýšené pocení, vysoká tělesná teplota, nevolnost, rozšíření zornic, vyskytují výhradně při vysokých dávkách a jsou úměrně odlišné ve srovnání s racemátem.
1. Euforie a pocit zvýšené energie;
2. Prodloužená bdělost;
3. Velkolepé nápady nebo činy;
4. Násilné nebo agresivní chování;
5. Potvrzovací tendence;
6. labilita nálad;
7. Chování charakterizované opakovanými stereotypy;
8. Sluchové, zrakové nebo hmatové iluze;
9. Zkreslení osobnosti;
10. Potlačení chuti k jídlu.
Také osoby, které užívají D-AMP, musí mít alespoň dva z následujících příznaků, aby mohly být diagnostikovány:
1. Tachykardie;
2. Arteriální hypertenze;
3. Pocení a horečnatá zimnice;
4. Nevolnost nebo zvracení;
5. Svalová slabost;
6. Bolest nebo nepříjemné pocity za hrudní kostí;
7. Psychomotorická agitovanost;
8. Rozšíření zornic.
Mezi příznaky intoxikace D-AMP patří především příznaky kardiovaskulárních a nervových komplikací. Méně často se objevují respirační poruchy.
Kardiální poruchy: hypertenze a tachykardie jsou nejčastější, při užívání nízkých dávek. Počáteční bradykardie je možná také v důsledku zvýšení tonu parasympatiku. Arytmie (časté jsou supraventrikulární) mohou být způsobeny sympatickou krizí nebo blokádou rychlých sodíkových kanálů. Ischemie a infarkt myokardu jsou způsobeny koronárním spasmem, který dosahuje maxima 30 minut po intranazálním užití D-AMP a shoduje se s vrcholem koncentrace léku v krvi. Další koronární spasmus se může rozvinout po 90 minutách, což souvisí s akumulací metabolitů D-AMP. Zvýšení agregace krevních destiček vede k tvorbě krevních sraženin v koronárních cévách. Navíc se zvyšuje potřeba kyslíku v myokardu. Vzácnou komplikací je ruptura aorty.
Zvláštní pokyny, interakce s jinými látkami.
Absolutní kontraindikace užívání jakékoli formy amfetaminu jsou: těžká ateroskleróza cév, jakékoli symptomatické kardiovaskulární onemocnění, užívání MAO (a 14 dní po posledním úkonu užívání léku této skupiny), glaukom, hypertyreóza.
Pravidlo "ne-ADIOS":
Nealkoholické - nedoporučuje se užívat s alkoholem.
Nedisociativa - nedoporučuje se užívat s disociativními léky.
Non-iMAO - nedoporučuje se užívat s inhibitory monoaminooxidázy.
Non-Opiates - nedoporučuje se používat s agonisty opioidních receptorů.
Nestimulátory - nedoporučuje se používat se stimulanty.
1. Při současném užívání D-AMP s léky ze skupiny inhibitorů PDE-5 se zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků obou látek. Nejčastější nežádoucí účinky: silná bolest hlavy křečovitého charakteru, nevolnost. Výskyt vzniku závažných kritických stavů je nízký.
2. Při užívání D-AMP společně s marihuanou existuje riziko výskytu zvýšeného krevního tlaku, bolesti hlavy, jemného třesu, suchosti v ústech. Pravděpodobnost vzniku závažných kritických stavů je nízká.
3. Při užívání D-AMP s neuroleptiky/trankvilizéry existuje vysoké riziko vyrovnání hlavních účinků D-AMP. Pravděpodobnost vzniku závažných kritických stavů je nízká (v případech, kdy neexistují kontraindikace užívání neuroleptik).
4. Nedoporučuje se užívat D-AMP během léčby antibakteriálními, antivirovými a antimykotickými léky, hormony, antikoagulancii.
5. Nedoporučuje se užívat D-AMP během jakékoli chirurgické manipulace a v době před ní a po ní po určitou dobu (doba je určena individuálně).
6. Nedoporučuje se užívat D-AMP, pokud je diagnostikována jakákoli porucha kardiovaskulárního systému, ledvin, jater, plic, centrálního nervového systému.
7. Nedoporučuje se užívat D-AMP během těhotenství a kojení.
Ve dvou dříve publikovaných studiích Jasinski a Krishnan porovnávali subjektivní účinky IR d-amfetaminu u drogově zkušených lidských dobrovolníků při intravenózním a perorálním podávání těchto látek. Ve studii, v níž porovnávali tyto sloučeniny po perorálním podání, vyvolal IR d-amfetamin (40 mg (29,6 mg d-amfetaminové báze)) statisticky významné zvýšení oproti placebu ve stupnici "Drug Rating Questionnaire - Subject" (DQRS), zatímco ekvivalentní dávka d-amfetaminu (100 mg, perorálně) nikoli. Kromě toho byla doba vrcholu farmakologického účinku d-amfetaminu ve srovnání s IR d-amfetaminem podstatně opožděna, a to na 3,0 h oproti 1,5-2,0 h. Když byl d-amfetamin podáván ve zvýšené dávce 150 mg, významně zvýšil skóre DQRS "Drug liking" v rovnocenné míře jako IR d-amfetamin (40 mg perorálně). Vrchol účinku vyšší dávky d-amfetaminu byl však ještě opožděnější, a to o 4,0 h. Při zkoumání intravenózní cesty vyvolal IR d-amfetamin (20 mg intravenózně) vrchol skóre "Drug liking" 20 min po podání, který se shodoval s plazmatickou Cmax. Naproti tomu ekvivalentní dávka d-amfetaminu (50 mg intravenózně) významně nezvýšila "Dug liking" oproti placebu a Cmax plazmatického d-amfetaminu se objevila podstatně později, za 2,0 h. Obě sloučeniny poskytly ekvivalentní hodnoty AUC0-24h, ale ve srovnání s ekvivalentní dávkou IR d-amfetaminu byla Cmax plazmatického d-amfetaminu u lisdexamfetaminu třikrát menší a tmax třikrát větší.
První pomoc při předávkování.
Mechanismus toxicity souvisí především s nadměrným množstvím extracelulárního dopaminu, noradrenalinu a serotoninu. Primární klinický syndrom zahrnuje výrazné neurologické a kardiovaskulární účinky, ale sekundární komplikace mohou zahrnovat renální, svalové, plicní a gastrointestinální účinky. Hyperaktivita, hypertermie, tachykardie, tachypnoe, mydriáza, třes, křeče a změněný duševní stav patří mezi nejčastější příznaky intoxikace amfetaminem. Diagnózu lze potvrdit zjištěním amfetaminu v žaludečním obsahu nebo ve zvratcích nebo pozitivní toxikologickou analýzou moči na přítomnost nelegálních drog. Falešně pozitivní screening na amfetamin se může objevit po předávkování trazodonem nebo bupropionem. Pro toxicitu amfetaminu neexistuje žádné antidotum, nicméně aktivní uhlí je nouzovou léčbou. U pacientů, kteří mohou bezpečně pít, se doporučuje podat aktivní uhlí, 1 až 2 g/kg až 100 g ústy, pokud k požití došlo během předchozí hodiny. Toxicita související s amfetaminem vyžaduje zvládnutí pomocí kontroly život ohrožujících příznaků centrálního nervového systému a kardiovaskulárního systému v klidném prostředí.
Indikace pro odjezd do nemocnice nebo přivolání záchranné služby: porucha nebo absence vědomí, porucha řeči, motorické aktivity, nedostatečná orientace v prostoru a čase, silná bolest za hrudní kostí trvající déle než půl hodiny, zvýšení tělesné teploty o více než 38,0 C nebo hypertermie trvající déle než půl hodiny, zvýšení krevního tlaku o více než 180/110 mmHg bez účinku hypotenzní léčby.
1. Léčba pacientů s krevním tlakem vyšším než 140/95 mm Hg zahrnuje jednu tabletu beta-blokátoru bez vnitřní sympatomimetické aktivity, jednu tabletu inhibitoru ACE, po 30 minutách jednu tabletu trankvilizéru (0,25 mg alprazolamu).
2. U pacientů s intenzivní úzkostí, panickou atakou, psychózou: jedna tableta trankvilizéru a jedna tableta neuroleptika se sedativním účinkem, psychologická pomoc, urgentní psychoterapie.
3. U pacientů s bolestí hrudní kosti, nepříjemnými pocity na hrudi: jedna tableta pomalých blokátorů kalciových kanálů 3. generace, reflexně snižujících srdeční frekvenci, jedna tableta inhibitoru ACE 3. generace NEBO jedna tableta agonisty imidazolinových účinků NEBO jedna tableta ; pokud se bolestivý syndrom nezmírní do 20 minut, doporučuje se navštívit nemocnici.
4. Při zvýšení tělesné teploty nejvýše o 37,5 C je nařízeno dynamické pozorování po dobu půl hodiny. Farmakologická léčba není nutná. Pokud hypertermie přetrvává déle než půl hodiny (při absenci vnějších příčin), doporučuje se odjet do nemocnice.
5. U pacientů s intenzivními bolestmi hlavy se doporučuje použít antispasmodika v kombinaci se sedativními bylinnými přípravky nebo trankvilizéry v nízkých dávkách. Pokud je bolest hlavy spojena se zvracením, doporučuje se intramuskulární injekce metoklopramidu 2,0 ml. Izolovaná nevolnost a funkční dyspepsie nevyžadují farmakologickou léčbu.
6. Při třesu, středně těžkých křečích nebo mírné psychomotorické agitovanosti se doporučují trankvilizéry. Důrazně se doporučuje v těchto případech nepoužívat neuroleptika.
Ke zvládnutí srdečních tachyarytmií může pomoci beta-blokátor, např. propranolol. V případě těžké hypertenze zvažte intravenózní podání nitroprusidu (začněte dávkou 0,5 až 1 mcg/kg za minutu a titrujte podle potřeby). Měla by být podána intravenózní tekutina, protože působí proti hypertermii, pomáhá udržovat funkci ledvin a pomáhá podporovat eliminaci amfetaminu a jeho analogů. V případech těžké agitovanosti by měli lékaři zvážit agresivní léčbu, aby se zabránilo maligní hypertenzi, rabdomyolýze, hypertermii a záchvatům. Důkazy podporují použití velkých dávek benzodiazepinů k léčbě psychózy a agitovanosti související s předávkováním amfetaminem. V případech, kdy agitovanost, delirium a pohybové poruchy nereagují na benzodiazepiny, lze v druhé linii léčby použít antipsychotika, jako je ziprasidon nebo haloperidol, centrální agonisty alfa-adrenoreceptorů, jako je dexmedetomidin, nebo propofol. V závažných případech může být nutná nervosvalová paralýza, intubace a aktivní chladicí opatření. U pacientů s tachykardií pořiďte EKG a zvažte telemetrii. Ke kontrole srdečních příznaků použijte intravenózní tekutiny a sedaci. V případech těžké hypertenze zvažte intravenózní podání nitroprusidu. Nasazení 0,9% fyziologického roztoku a monitorování kreatinkinázy (CK), elektrolytů a kreatininu je nejlepší způsob, jak zvládnout rabdomyolýzu.
Existují kazuistiky týkající se Takotsubo kardiomyopatie (TTC), známé také jako stresem indukovaná kardiomyopatie, která je vyvolána předávkováním amfetaminem. V jednom případě se pacient dostavil na oddělení urgentního příjmu po požití 30 tablet amfetaminové soli s příznaky bolesti na hrudi a dušnosti. V době prezentace byly srdeční enzymy zvýšené, elektrokardiogram byl bez pozoruhodností a ejekční frakce (EF) byla 25-30 % s těžkou hypokinézou. O 24 hodin později však příznaky ustoupily a opakovaný echokardiogram provedený o tři dny později ukázal EF 60 % bez regionálních abnormalit pohybu stěn.
Podmínky detekce a pravidla ukládání.
Zásadně platí, že skladování amfetaminového racemátu i d-enantiomeru by mělo probíhat na místě chráněném před světlem a vlhkostí, nejlépe při pokojové teplotě nebo při teplotě nejméně 5 C a nejvýše 40 C. Může být skladován v potravinářském papíru nebo v polyethylentereftalátových obalech bez kovového obsahu.
Po jednorázovém intranazálním užití dextroamfetaminu je doba detekce v moči při použití expresních metod výzkumu přibližně 46-72 hodin, při perorálním užití až 120-220 hodin. Dlouhodobé systematické užívání dextroamfetaminu nebylo v souvislosti s identifikací metabolitů studováno, ačkoli teoreticky je známo, že existuje vysoká šance detekce hlavních metabolitů metodou PFIA nebo chromatografie-hmotnostní spektrometrie v průběhu 1,5-2 měsíců po posledním užití amfetaminu (což je méně než u amfetaminového racemátu). Doba detekce metabolitů dextroamfetaminu ve vlasech je až 2,5-3 měsíce.
Syntéza dextroamfetaminu z P2P
Fyzikálně-chemické vlastnosti a formy látky.
V zásadě má dextroamfetamin, stejně jako amfetaminový racemát, vzhled bezbarvé těkavé olejovité kapaliny s charakteristickým "rybím" zápachem a je dobře rozpustný v organických rozpouštědlech. Jeho bod varu je 200-203 °C. Enantiomer může mít práškovitý vzhled s tvorbou malých "kamenů" bílé nebo světle žluté/krémové barvy, se slabým zápachem, slabě hygroskopický, částečně rozpustný ve vodě, pokud je ve formě tablet. Nejčastěji se vyskytuje ve formě síranu, hydrochloridu, sukrátu a velmi vzácně ve formě fosfátu. Dextroamfetamin je zpravidla součástí různých léků, jako je "Aderral" a "Dexedrin", kde se vyskytuje ve formě sukrátu a sulfátu v koncentraci 25 % celkového objemu. Je také součástí přípravků "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", kde je v proaktivním stavu dimesilátu lysdexamfetaminu; fermentací s l-lysinem se metabolizuje na aktivní formu d-amfetaminu; "Dexedrin". Mezi další obchodní názvy léků patří např: Dexedrin sulfát, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetika.
Amfetamin je po podání metabolizován hydroxylací, kde hlavním cytochromem je CYP2D6, beta-hydroxylací (DBH) a oxidační deaminací (FMO3); existují i další enzymy, které se na metabolismu amfetaminu podílejí méně, např. butyrát-CoA ligáza a glycin-N-acyltransferáza. Biologická dostupnost (při nezměněném gastrointestinálním pH) dosahuje 70-75 % u racemátu a až 80-83 % u dextroamfetaminu. Vazba s plazmatickými bílkovinami dosahuje podle různých zdrojů u zdravých lidí 15-30 %, distribuční objem je střední, látka aktivně prochází hematoencefalickou bariérou s proměnlivým koeficientem 17p. T1/2 je přibližně 7-15 hodin v závislosti na mnoha faktorech, včetně pH moči (se zrychlením poločasu při nižších hodnotách). Imax - 15-70 minut. Letální dávka d-izomeru amfetaminu nebyla studována; z dostupných extrapolovaných údajů standardního racemátu amfetamin sulfátu (98-130 mg/kg) však existují teoretické závěry o velkých hodnotách LD 50 ve výši 5-10 %. Amfetamin je eliminován v téměř stejných kvalitativních ukazatelích známých metabolitů, avšak objem kyseliny hippurové, benzoylglykuronidu a norefedrinu je výrazně menší (60 % celkových údajů), což je dáno specifičností tohoto racemátu v kontextu metabolismu na úrovni deaminace. Ve studiích na hlodavcích bylo prokázáno výrazné snížení genotoxicity na rozdíl od standardního racemátu amfetaminu v dávce 4600 mg/ml.
Mechanismus účinku.
Farmakodynamický mechanismus účinku se téměř neliší od základní formy amfetaminu. Prostřednictvím inhibice a reverze transportérů serotoninu, noradrenalinu a dopaminu, interakce s TAAR1, což v konečném důsledku vede ke zvýšení koncentrace monoaminů a katecholaminů současně v synaptické štěrbině (mezera mezi membránami je široká 10-50 nm, okraje jsou zesíleny mezibuněčnými kontakty). Důležitou vlastností dextroamfetaminu konkrétně je skutečnost, že afinita pravostranného enantiomeru s TAAR1 je mnohem větší (podle různých zdrojů o 15-30 %) a VMAT2 zachycuje menší množství tohoto enantiomeru a minimální afinita k serotoninovému transportéru, na rozdíl od levostranného, a zatížení takových systémů, jako jsou CDK5R1, DLG1 a CAMKIIAA, je podstatně menší s ekvivalentními klinickými účinky.
Neméně důležitý je vědecký fakt zjištěný společností Novascreen BioSciences Corporation, že díky nižší afinitě k řadě receptorů (a1, a2, b-adrenoreceptory, mu-opioidní, histaminové, CCK, NK, GABA, ETeA a další) je závažnost jak nežádoucích vedlejších klinických účinků, tak dalších negativních důsledků na molekulární úrovni výrazně nižší, což určuje prioritu této konkrétní formy látky při zachování odpovídajících žádoucích klinických účinků. Čistým efektem těchto vícenásobně působících vlastností je, že d-amfetamin zvyšuje "dostupnost" nebo schopnost koncentrace katecholaminů v extracelulárním prostoru tím, že obrací transport katecholaminů z terminálního konce neuronu, což je také jedna z vlastností pravotočivého enantiomeru. Ukazatele inhibice vychytávání [3 H] synaptosomy mozku potkana d-enantiomerem se liší a významně se liší od racemátu amfetaminu. Pro noradrenalin má Ki = nM hodnotu 45-50, pro dopamin 82-200, pro 5-HT se ukazatele na modelech potkaního mozku liší od 1840 do 3830. "Měkčí" účinek cyklu závislosti od této formy amfetaminu je důsledkem relativně nižší nadměrné exprese FosB v nucleus accumbens, přítomnosti pozitivních účinků a nepřítomnosti inhibice CREB proteinovou a serinovou fosfotázou právě v důsledku nižší afinity a vlivu na glutamátergní a serotoninergní systémy. Neurochemické účinky ve srovnání mají také výraznou schopnost; ve studiích Heala a Wickense byly zjištěny změny motorické aktivity, kde její maximální hodnota byla 3-4krát nižší než při příjmu hydrochloridu amfetaminu nebo sulfátu, což přímo souvisí s rychlostí a molekulární korekcí odtoku dopaminu ve striatu mozku.
Ačkoli experimenty in vitro poskytují dobrý vhled do jednotlivých mechanismů, účinnost amfetaminu ve srovnání s jinými nepřímými agonisty monoaminů, například klasickými inhibitory zpětného vychytávání, lze odhadnout pouze z experimentů in vivo. Ke zkoumání účinků d- a l-amfetaminu in vivo u spontánně hypertenzního potkana (SHR), který byl navržen jako hlodavčí model ADHD, jsme použili intracerebrální mikrodialýzu s dvěma sondami. Oba izomery amfetaminu v závislosti na dávce zvyšovaly extracelulární koncentrace noradrenalinu v prefrontální kůře (PFC) a dopaminu ve striatu. Farmakodynamika jejich účinků je typická jako u látek uvolňujících monoaminy, tj. rychlý nástup účinku s maximálním zvýšením výdeje noradrenalinu a dopaminu, ke kterému dochází po 30-45 minutách, velké účinky (400-450 % výchozí hodnoty pro noradrenalin a 700-1500 % výchozí hodnoty pro dopamin) s poměrně rychlým poklesem po dosažení maxima. Ačkoli do tohoto přehledu nebyly zahrnuty žádné srovnávací výsledky, velikost zvýšení vyvolaného izomery amfetaminu je větší než u klasických inhibitorů zpětného vychytávání, jako je atomoxetin nebo bupropion, a u účinků amfetaminu neexistuje strop pro dávku a účinek.
Při porovnávání účinků léků na vyplavování katecholaminů v PFC je důležité vzít v úvahu velmi neobvyklou neuroanatomii této oblasti mozku. Hustota míst DAT na dopaminergních neuronech PFC je velmi nízká, a v důsledku toho je většina uvolněného dopaminu sekvestrována prostřednictvím NET do noradrenergních neuronů. I když je na dopaminergních neuronech PFC málo míst DAT, jejich schopnost zpětného vychytávání je dostatečná k tomu, aby z nich amfetamin vyvolal značné uvolňování dopaminu, ačkoli se předpokládá, že většina uvolňování dopaminu v PFC pochází z noradrenergních neuronů. Ve studiích společnosti Shire Development na modelech in vivo byl prokázán statisticky významný rozdíl. D-AMP ovlivnil kognitivní složky impulzivní kontroly odlišně: podíl impulzivní volby se snížil při stejné úrovni odměny, což rovněž potvrzuje účinnost tohoto enantiomeru.
Způsoby použití a dávkování.
Rekreační dávkování d-enantiomeru amfetaminu začíná od 40-60 mg při perorálním užití, v případě přítomné tolerance lze počáteční dávku zvýšit až na 120-160 mg při jednorázovém perorálním užití. Při intranazálním podání se doporučuje použít počáteční dávku 30-50 mg. Parenterální podání této formy je povoleno pouze v případě získání čistého roztoku. Veškeré tablety nebo prášky se doporučují pouze pro perorální a intranazální podání. Při parenterálním podání je počáteční dávka 0,15-0,24 mg/kg.
Klinický obraz intoxikace amfetaminem.
Výše uvedené příznaky jsou "mírné", jejich závažnost je až o 40 % menší než u kombinované formy. Proto se takové negativní nežádoucí účinky, jako jsou potíže s močením, poruchy srdečního rytmu, zvýšená srdeční frekvence, zvýšený krevní tlak, zvýšené pocení, vysoká tělesná teplota, nevolnost, rozšíření zornic, vyskytují výhradně při vysokých dávkách a jsou úměrně odlišné ve srovnání s racemátem.
1. Euforie a pocit zvýšené energie;
2. Prodloužená bdělost;
3. Velkolepé nápady nebo činy;
4. Násilné nebo agresivní chování;
5. Potvrzovací tendence;
6. labilita nálad;
7. Chování charakterizované opakovanými stereotypy;
8. Sluchové, zrakové nebo hmatové iluze;
9. Zkreslení osobnosti;
10. Potlačení chuti k jídlu.
Také osoby, které užívají D-AMP, musí mít alespoň dva z následujících příznaků, aby mohly být diagnostikovány:
1. Tachykardie;
2. Arteriální hypertenze;
3. Pocení a horečnatá zimnice;
4. Nevolnost nebo zvracení;
5. Svalová slabost;
6. Bolest nebo nepříjemné pocity za hrudní kostí;
7. Psychomotorická agitovanost;
8. Rozšíření zornic.
Mezi příznaky intoxikace D-AMP patří především příznaky kardiovaskulárních a nervových komplikací. Méně často se objevují respirační poruchy.
Kardiální poruchy: hypertenze a tachykardie jsou nejčastější, při užívání nízkých dávek. Počáteční bradykardie je možná také v důsledku zvýšení tonu parasympatiku. Arytmie (časté jsou supraventrikulární) mohou být způsobeny sympatickou krizí nebo blokádou rychlých sodíkových kanálů. Ischemie a infarkt myokardu jsou způsobeny koronárním spasmem, který dosahuje maxima 30 minut po intranazálním užití D-AMP a shoduje se s vrcholem koncentrace léku v krvi. Další koronární spasmus se může rozvinout po 90 minutách, což souvisí s akumulací metabolitů D-AMP. Zvýšení agregace krevních destiček vede k tvorbě krevních sraženin v koronárních cévách. Navíc se zvyšuje potřeba kyslíku v myokardu. Vzácnou komplikací je ruptura aorty.
Zvláštní pokyny, interakce s jinými látkami.
Absolutní kontraindikace užívání jakékoli formy amfetaminu jsou: těžká ateroskleróza cév, jakékoli symptomatické kardiovaskulární onemocnění, užívání MAO (a 14 dní po posledním úkonu užívání léku této skupiny), glaukom, hypertyreóza.
Pravidlo "ne-ADIOS":
Nealkoholické - nedoporučuje se užívat s alkoholem.
Nedisociativa - nedoporučuje se užívat s disociativními léky.
Non-iMAO - nedoporučuje se užívat s inhibitory monoaminooxidázy.
Non-Opiates - nedoporučuje se používat s agonisty opioidních receptorů.
Nestimulátory - nedoporučuje se používat se stimulanty.
1. Při současném užívání D-AMP s léky ze skupiny inhibitorů PDE-5 se zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků obou látek. Nejčastější nežádoucí účinky: silná bolest hlavy křečovitého charakteru, nevolnost. Výskyt vzniku závažných kritických stavů je nízký.
2. Při užívání D-AMP společně s marihuanou existuje riziko výskytu zvýšeného krevního tlaku, bolesti hlavy, jemného třesu, suchosti v ústech. Pravděpodobnost vzniku závažných kritických stavů je nízká.
3. Při užívání D-AMP s neuroleptiky/trankvilizéry existuje vysoké riziko vyrovnání hlavních účinků D-AMP. Pravděpodobnost vzniku závažných kritických stavů je nízká (v případech, kdy neexistují kontraindikace užívání neuroleptik).
4. Nedoporučuje se užívat D-AMP během léčby antibakteriálními, antivirovými a antimykotickými léky, hormony, antikoagulancii.
5. Nedoporučuje se užívat D-AMP během jakékoli chirurgické manipulace a v době před ní a po ní po určitou dobu (doba je určena individuálně).
6. Nedoporučuje se užívat D-AMP, pokud je diagnostikována jakákoli porucha kardiovaskulárního systému, ledvin, jater, plic, centrálního nervového systému.
7. Nedoporučuje se užívat D-AMP během těhotenství a kojení.
Ve dvou dříve publikovaných studiích Jasinski a Krishnan porovnávali subjektivní účinky IR d-amfetaminu u drogově zkušených lidských dobrovolníků při intravenózním a perorálním podávání těchto látek. Ve studii, v níž porovnávali tyto sloučeniny po perorálním podání, vyvolal IR d-amfetamin (40 mg (29,6 mg d-amfetaminové báze)) statisticky významné zvýšení oproti placebu ve stupnici "Drug Rating Questionnaire - Subject" (DQRS), zatímco ekvivalentní dávka d-amfetaminu (100 mg, perorálně) nikoli. Kromě toho byla doba vrcholu farmakologického účinku d-amfetaminu ve srovnání s IR d-amfetaminem podstatně opožděna, a to na 3,0 h oproti 1,5-2,0 h. Když byl d-amfetamin podáván ve zvýšené dávce 150 mg, významně zvýšil skóre DQRS "Drug liking" v rovnocenné míře jako IR d-amfetamin (40 mg perorálně). Vrchol účinku vyšší dávky d-amfetaminu byl však ještě opožděnější, a to o 4,0 h. Při zkoumání intravenózní cesty vyvolal IR d-amfetamin (20 mg intravenózně) vrchol skóre "Drug liking" 20 min po podání, který se shodoval s plazmatickou Cmax. Naproti tomu ekvivalentní dávka d-amfetaminu (50 mg intravenózně) významně nezvýšila "Dug liking" oproti placebu a Cmax plazmatického d-amfetaminu se objevila podstatně později, za 2,0 h. Obě sloučeniny poskytly ekvivalentní hodnoty AUC0-24h, ale ve srovnání s ekvivalentní dávkou IR d-amfetaminu byla Cmax plazmatického d-amfetaminu u lisdexamfetaminu třikrát menší a tmax třikrát větší.
První pomoc při předávkování.
Mechanismus toxicity souvisí především s nadměrným množstvím extracelulárního dopaminu, noradrenalinu a serotoninu. Primární klinický syndrom zahrnuje výrazné neurologické a kardiovaskulární účinky, ale sekundární komplikace mohou zahrnovat renální, svalové, plicní a gastrointestinální účinky. Hyperaktivita, hypertermie, tachykardie, tachypnoe, mydriáza, třes, křeče a změněný duševní stav patří mezi nejčastější příznaky intoxikace amfetaminem. Diagnózu lze potvrdit zjištěním amfetaminu v žaludečním obsahu nebo ve zvratcích nebo pozitivní toxikologickou analýzou moči na přítomnost nelegálních drog. Falešně pozitivní screening na amfetamin se může objevit po předávkování trazodonem nebo bupropionem. Pro toxicitu amfetaminu neexistuje žádné antidotum, nicméně aktivní uhlí je nouzovou léčbou. U pacientů, kteří mohou bezpečně pít, se doporučuje podat aktivní uhlí, 1 až 2 g/kg až 100 g ústy, pokud k požití došlo během předchozí hodiny. Toxicita související s amfetaminem vyžaduje zvládnutí pomocí kontroly život ohrožujících příznaků centrálního nervového systému a kardiovaskulárního systému v klidném prostředí.
Indikace pro odjezd do nemocnice nebo přivolání záchranné služby: porucha nebo absence vědomí, porucha řeči, motorické aktivity, nedostatečná orientace v prostoru a čase, silná bolest za hrudní kostí trvající déle než půl hodiny, zvýšení tělesné teploty o více než 38,0 C nebo hypertermie trvající déle než půl hodiny, zvýšení krevního tlaku o více než 180/110 mmHg bez účinku hypotenzní léčby.
1. Léčba pacientů s krevním tlakem vyšším než 140/95 mm Hg zahrnuje jednu tabletu beta-blokátoru bez vnitřní sympatomimetické aktivity, jednu tabletu inhibitoru ACE, po 30 minutách jednu tabletu trankvilizéru (0,25 mg alprazolamu).
2. U pacientů s intenzivní úzkostí, panickou atakou, psychózou: jedna tableta trankvilizéru a jedna tableta neuroleptika se sedativním účinkem, psychologická pomoc, urgentní psychoterapie.
3. U pacientů s bolestí hrudní kosti, nepříjemnými pocity na hrudi: jedna tableta pomalých blokátorů kalciových kanálů 3. generace, reflexně snižujících srdeční frekvenci, jedna tableta inhibitoru ACE 3. generace NEBO jedna tableta agonisty imidazolinových účinků NEBO jedna tableta ; pokud se bolestivý syndrom nezmírní do 20 minut, doporučuje se navštívit nemocnici.
4. Při zvýšení tělesné teploty nejvýše o 37,5 C je nařízeno dynamické pozorování po dobu půl hodiny. Farmakologická léčba není nutná. Pokud hypertermie přetrvává déle než půl hodiny (při absenci vnějších příčin), doporučuje se odjet do nemocnice.
5. U pacientů s intenzivními bolestmi hlavy se doporučuje použít antispasmodika v kombinaci se sedativními bylinnými přípravky nebo trankvilizéry v nízkých dávkách. Pokud je bolest hlavy spojena se zvracením, doporučuje se intramuskulární injekce metoklopramidu 2,0 ml. Izolovaná nevolnost a funkční dyspepsie nevyžadují farmakologickou léčbu.
6. Při třesu, středně těžkých křečích nebo mírné psychomotorické agitovanosti se doporučují trankvilizéry. Důrazně se doporučuje v těchto případech nepoužívat neuroleptika.
Ke zvládnutí srdečních tachyarytmií může pomoci beta-blokátor, např. propranolol. V případě těžké hypertenze zvažte intravenózní podání nitroprusidu (začněte dávkou 0,5 až 1 mcg/kg za minutu a titrujte podle potřeby). Měla by být podána intravenózní tekutina, protože působí proti hypertermii, pomáhá udržovat funkci ledvin a pomáhá podporovat eliminaci amfetaminu a jeho analogů. V případech těžké agitovanosti by měli lékaři zvážit agresivní léčbu, aby se zabránilo maligní hypertenzi, rabdomyolýze, hypertermii a záchvatům. Důkazy podporují použití velkých dávek benzodiazepinů k léčbě psychózy a agitovanosti související s předávkováním amfetaminem. V případech, kdy agitovanost, delirium a pohybové poruchy nereagují na benzodiazepiny, lze v druhé linii léčby použít antipsychotika, jako je ziprasidon nebo haloperidol, centrální agonisty alfa-adrenoreceptorů, jako je dexmedetomidin, nebo propofol. V závažných případech může být nutná nervosvalová paralýza, intubace a aktivní chladicí opatření. U pacientů s tachykardií pořiďte EKG a zvažte telemetrii. Ke kontrole srdečních příznaků použijte intravenózní tekutiny a sedaci. V případech těžké hypertenze zvažte intravenózní podání nitroprusidu. Nasazení 0,9% fyziologického roztoku a monitorování kreatinkinázy (CK), elektrolytů a kreatininu je nejlepší způsob, jak zvládnout rabdomyolýzu.
Existují kazuistiky týkající se Takotsubo kardiomyopatie (TTC), známé také jako stresem indukovaná kardiomyopatie, která je vyvolána předávkováním amfetaminem. V jednom případě se pacient dostavil na oddělení urgentního příjmu po požití 30 tablet amfetaminové soli s příznaky bolesti na hrudi a dušnosti. V době prezentace byly srdeční enzymy zvýšené, elektrokardiogram byl bez pozoruhodností a ejekční frakce (EF) byla 25-30 % s těžkou hypokinézou. O 24 hodin později však příznaky ustoupily a opakovaný echokardiogram provedený o tři dny později ukázal EF 60 % bez regionálních abnormalit pohybu stěn.
Podmínky detekce a pravidla ukládání.
Zásadně platí, že skladování amfetaminového racemátu i d-enantiomeru by mělo probíhat na místě chráněném před světlem a vlhkostí, nejlépe při pokojové teplotě nebo při teplotě nejméně 5 C a nejvýše 40 C. Může být skladován v potravinářském papíru nebo v polyethylentereftalátových obalech bez kovového obsahu.
Po jednorázovém intranazálním užití dextroamfetaminu je doba detekce v moči při použití expresních metod výzkumu přibližně 46-72 hodin, při perorálním užití až 120-220 hodin. Dlouhodobé systematické užívání dextroamfetaminu nebylo v souvislosti s identifikací metabolitů studováno, ačkoli teoreticky je známo, že existuje vysoká šance detekce hlavních metabolitů metodou PFIA nebo chromatografie-hmotnostní spektrometrie v průběhu 1,5-2 měsíců po posledním užití amfetaminu (což je méně než u amfetaminového racemátu). Doba detekce metabolitů dextroamfetaminu ve vlasech je až 2,5-3 měsíce.
Last edited:
