Syntéza anleridinu (leritinu)

[G.Patton]

Úvod

Anileridin (obchodní název: Leritin) je syntetické analgetikum a patří do skupiny piperidinových analgetik. Od petidinu (meperidinu) se liší tím, že N-methylová skupina meperidinu je nahrazena N-aminofenethylovou skupinou, což zvyšuje jeho analgetickou aktivitu.

Anileridin se již v USA ani v Kanadě nevyrábí. Anileridin je v seznamu II zákona o regulovaných látkách USA z roku 1970 jako ACSCN 9020 s nulovou souhrnnou výrobní kvótou od roku 2014. Konverzní poměr volné báze pro soli zahrnuje 0,83 pro dihydrochlorid a 0,73 pro fosfát. Je rovněž pod mezinárodní kontrolou podle smluv OSN.

Obsahuje dva amino v molekule použitých surovin p-aminofenylethaminu (6 ) tohoto vynálezu, vše se sulfonátem (5), dochází k reakci uzavření kruhu, která je uvedena níže, reakční produkt obsahuje: vedlejší produkt ( 7 ), který alkylamin na p-aminofenylethaminu (6) a sulfonátu (5); vedlejší produkt (8), který aromatický amin na p-aminofenylethaminu (6) a sulfonátu (5); vedlejší produkt (8), který alkylamin na p-aminofenylethaminu (6) a aromatický amin všechny reagují se sulfonátem (5).

Tento vynález zkoumá reakční teplotu výše uvedené reakce s uzavřeným kruhem, reakční časy, spotřebu p-aminofenylethaminu (6 ) a spotřebu alkálií podmíněným filtračním pokusem, zamezuje vzniku vedlejších produktů. Zjištěno podmíněným filtračním experimentem: teplota reakce výše uvedené reakce s uzavřeným kruhem by se měla pohybovat v rozmezí 120-140 °C, když je teplota reakce 100 °C, nikoli výlučně, je produkční rychlost cílové sloučeniny (4) v reakci nižší (přesahuje 140 °C) a způsobuje nárůst vedlejšího produktu ( 8 ), když je teplota reakce vyšší; Spotřeba p-aminofenylethaminu (6) by se měla pohybovat mezi 3-5násobkem spotřeby sulfonátu (5) a spotřeba p-aminofenylethaminu (6) zjevně klesá níže než výtěžek reakce cílové sloučeniny během 3eq (4) a spotřeba p-aminofenylethaminu (6) nemůže výrazně zlepšit produktivní rychlost více než 5eq.

Alkalií je terciární amin, pyridin, DMAP, 1,8-diazabicylo-11-uhlík-7-alken, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, sůl pelyňku nebo salerátu.

Rozpouštědlem je éter, propylether, isopropylether, butylether, isoamyl oxid, hexylether, ethyl vinylether, butyl vinylether, methyl-fenoxid, fenylether, butyl fenylát, fenylether s amylovou skupinou, ethyl benzylether, dibenzylether, diox, trioxan, tetrahydrofuran (THF), dimethylether glykolu, diethylether ethylenglykolu, dibutylether ethylenglykolu, N, dinethylformamid, N, N-diethylformamid, dimethylsulfoxid (DMSO), acetonitril, methylformiát, ethylformiát, propylformiát, butylformiát, tetrylformiát, pentylformiát, methylacetát, ethylacetát, propylformiát, butylacetát, isobutylacetát, pentylformiát, methylpropionát, ethylpropionát, propylpropionát, butylpropionát, isobutylpropionát, amylpropionát, methylendichlorid, chloroform, tetrakolfeniksin, monochlorethan nebo 1,2-ethylendichlorid.

Vybavení a skleněné nádobí.

• 150 ml a 100 ml baňka ve tvaru hrušky;
• 500 ml Uzavřený ocelový reaktor [můžete použít láhev od šampaňského se silnými skleněnými stěnami];
• Magnetické míchadlo s ohřívačem;
• ~10 l balón s dusíkem (N2) nebo argonem (Ar) (1 atm);
• Stojan na retortu a svorka pro upevnění přístroje;
• Sada probleskovouchromatografii;
• Přístroj pro rotační odpařování;
• Buchnerova baňka a nálevka [pro malá množství lze použít Schottův filtr];
• zpětný chladič;
• Skleněná tyčinka a špachtle;
• Zdroj vakua;
• 100 ml x3; 50 ml x2 kádinky;
• Dewarova lázeň;
• Pevný CO2 (suchý led);
• Odeslat lázeň;
• 250 ml x2 Erlenmeyerovy baňky;
• Skleněná tyčinka a špachtle;
• laboratorní teploměr (-50 °C až 200 °C) s adaptérem na baňky;
• 500 ml oddělovací nálevka;
• 100 ml odkapávací nálevka.

Reagencie.

• Diisopropylamin 3,30 ml, 24 mmol (2);
• Tetrahydrofuran (THF) 120 ml bezvodý;
• n-butyl lithium 10 ml 2,4 mol/l, 24 mmol;
• Benzylkyanid 1,17 g, 10 mmol (1);
• Ethanal 1,06 g, 24 mmol (3);
• Methylsulfonylchlorid 2,74 g, 24 mmol (4);
• Destilovaná voda, 121 ml;
• Ethylendichlorid (CH2Cl2) 400 ml;
• vodný roztok chloridu sodného (NaCl) ~200 ml;
• Síran sodný (Na2SO4) nebo síran hořečnatý (MgSO4);
• Tetrahydrofuran (THF) 100 ml;
• Triethylamin (Et3N) 17,6 ml, 145 mmol;
• p-Aminofenyl etamin (6 ) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Ethanol (EtOH) 10 ml;
• Kyselina sírová 3 ml (H2SO4) konc.,
• vodný roztok uhličitanu draselného (K2CO3);
• Ethylacetát (AcOEt) 50 ml.

Etylester kyseliny 1-(p-aminofenethyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylové:
Bod varu: 491,5±45,0 při 760 mm Hg;
Bod tání: 83 °C;
Molekulová hmotnost: 352,47 g/mol;
Hustota: 1,1±0,1 g/ml;
Číslo CAS: 144-14-9.

Postup

Kyselina methylsulfonová-3-kyanová skupina-3-fenyl penta diester (5)

Diisopropylamin (3,30 ml, 24 mmol) (2 ) byl rozpuštěn ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF) ve 150 ml baňce hruškovitého tvaru, ochlazen v inertní atmosféře (Ar nebo N2) při -30 °C, po kapkách bylo přidáno 2,4 mol/l n-butyllithia (10 ml, 24 mmol), reaguje 0.5 h; po kapkách byl přidán benzylkyanid (1,17 g, 10 mmol) (1), reakce pokračuje mícháním 0,5 h; po kapkách byl přidán ethanal (1,06 g, 24 mmol) (3 ), reakční doba je 0,5 h; po kapkách byl přidán methylsulfonylchlorid (2,74 g, 24 mmol) (4 ), reakce pokračuje mícháním 0,5 h; po kapkách byl přidán methylsulfonylchlorid (2,74 g, 24 mmol) (5), reakce pokračuje mícháním 0,5 h.5 h; reakce pomalu stoupá na 0 °C po dobu 1 h, přidá se 1 ml vody a reakce se ukončí; do tetrahydrofuranu (THF) se přidá 50 ml methylen dichloridu a 20 ml vody a extrahuje se, vodná fáze se opět extrahuje 50 ml methylen dichloridu; organické fáze se spojí, promyjí se solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a získá separovaná bílá pevná látka, výtěžek 65 % po zahuštění přes kolonovou chromatografii na silikagelu.

Meziprodukt piperidin (7) a vedlejší produkt piperidin (8)
Sulfonát (5) (10,6 g, 29,4 mmol) se rozpustí ve 100 ml THF, přidá se Et3N (17,6 ml, 145 mmol) a p-aminofenyl etamin (6) (12,0 g, 88.2 mmol), reakce se zahřívá na 120 °C 20 h v uzavřeném reaktoru; reakce se zastaví, ochladí se na pokojovou teplotu, rozpouštědlo se odpaří, přidá se 200 ml methylen dichloridu (CH2Cl2) a 100 ml vody, směs se extrahuje, vodná fáze se opět extrahuje 100 ml methylen dichloridu; organické fáze se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným, filtruje a oddělí, čímž se získá piperidin (7 ) 38.20 g, výtěžek 91,5 % po zahuštění přes silikagelovou kolonovou chromatografii; další produkt (8) 80,42 g.

Etylester kyseliny 1-(p-aminofenethyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylové (anileridin) (9)
Piperidin (7) (1,98 g, 6,5 mmol) se rozpustí v 10 ml ethanolu, ochladí se na 0 °C, po kapkách se přidají 3 ml H2SO4 conc., reakce se míchá 0.5 h ve 100 ml baňce hruškovitého tvaru; reakce se zahřívá zpětným chladičem, reakce probíhá 10 h; snižuje se na pokojovou teplotu, reakční roztok se přelije do studeného vodného roztoku K2CO3, do pH 10, extrahuje se 100 ml ethylacetátu a ještě jednou 50 ml; organické fáze se spojí, promyjí se solankou, vysuší bezvodým síranem sodným, filtrují a oddělí, čímž se získá anileridin 41,85 g (9), výtěžek 80,6 % po zahuštění přes silikagelovou sloupcovou chromatografii.

 

[1thejew1]

Tohle je zlato, jakmile se vrátím k počítači, budu se muset přijít podělit o některé z mých informací, mám tisíce patentů a videí, knih atd. pravděpodobně jedno z největších repozitářů, ale hodně z toho je bohužel jen napůl roztříděné