UR-144 (1-пентил-1Н-индол-3-ил)-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)-метанон - е агонист на канабиноидните рецептори, който принадлежи към нов клас синтетични канабиноиди. Създаден е през 2006 г. от компанията Abbott Laboratories като вещество с висок афинитет към СВ2-рецепторите (1,8 nM) и с нисък афинитет към СВ1-рецепторите (150 nM). Известно е и под други имена (или е включено в комбинация от вещества със следните имена): ТМСР-018, К2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Първоначално придобива популярност като "легална" алтернатива на класическия канабис в страни, където употребата му не е контролирана. За първи път е открит в билков тамян, конфискуван през юни 2012 г. в Корея. След това бързо се разпространява по целия свят: Европа, Япония и САЩ. Употребата на UR-144 беше начин да се заобиколят новите закони за контрол на наркотиците. Според доклад на главния санитарен инспектор UR-144 е бил най-популярният нов психоактивен наркотик (НПС) на пазара на наркотици в Полша в периода 2013-2014 г. Към днешна дата по данни на ЕЦМНН UR-144 е открит в иззети продукти в Латвия, Хърватия, Испания, Дания, Белгия, Германия, Франция, Словения, Турция, Обединеното кралство, Швеция, Унгария, Норвегия, Полша и Финландия. Според данните от Европейския доклад за наркотиците UR-144 е бил един от най-често конфискуваните синтетични наркотици през 2015 г. Понастоящем UR-144 е контролирано вещество в Списък I на DEA. Температурата на топене на това вещество е около 68 °C, а температурата на кипене е около 426 °C при налягане 760 mmHg, разтворимост 30 mg/ml в етанол, DMSO и диметилформамид. Най-често се използва в смес с тютюн и билки или се прилага перорално или под формата на инхалация в начална доза от 0,5-2 mg. Дозовият диапазон е от 2,5 до 20 mg. Синтез на TMCP-индол (междинен продукт UR-144).
Фармакокинетика, фармакодинамика и клинични ефекти.
Метаболизмът на UR-144 включва основно хидроксилиране (моно- и ди-), дезатурирано дихидроксилиране, карбоксилиране, оксидативно дефлуориране (спорно твърдение, има повече данни за отсъствието на последното). Ензимите, участващи в метаболизма на първата фаза, са CYP1A2 и CYP2C9 (CYP3A4 основно), а пътят на трансформация започва с частта TMCP. Монохидроксилираните метаболити са най-често срещаните както в ин витро, така и в ин виво проучвания. Те се екскретират в урината или непроменени, или под формата на глюкоронидни конюгати. До този момент са известни шест метаболита: Метаболит на N-пентановата киселина, N-(5-хидроксипентилов) метаболит, (±)-N-(4-хидроксипентилов) метаболит, N-(2-хидроксипентилов) метаболит, N-(5-хидроксипентилов)-β-D-глюкуронид и разграждащ UR-144 метаболит на N-пентановата киселина.
Като се има предвид, че СВ1 е локализиран главно в централната система, а СВ2 е локализиран главно в клетки, свързани с имунната система (макрофаги, лимфна система), след активирането на СВ1 от ТХК или СКРА, наред с другото, се наблюдава освобождаване на невротрансмитери в много инхибиторни и възбудни синапси на мозъка, опосредствано чрез G-протеиновата система. Това в крайна сметка води до намаляване на цАМФ и намаляване на активността на цАМФ-зависимите протеинкинази. Проучванията на Уайли доказват 83-кратна селективност на свързването на UR-144 към CB2-рецепторите, като установяват изместване на радиомаркираните агонисти [3H]CP-55,940 от този тип рецептори, Ki = 28,9 nM, според The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Въпреки че селективността на UR-144 към CB2-рецептора е поне 6 пъти по-висока, афинитетът му към CB-1 е 1,4 пъти по-висок, отколкото този на THC. Въпреки това стойността на UR-144 за CB1 Ki е сравнително ниска (1,4 nM) в сравнение с неговите аналози, например JWH-01. При изследвания върху мишки UR-144 има дозозависим ефект като пълен агонист на тези рецептори, който лесно се блокира от канабиноидния антагонист - римонабант. Ефектите включват антиноцицепция, каталепсия, хипотермия и потискане на локомоторната активност, например локомоторната активност при мишки е потисната в зависимост от времето и дозата на UR-144 с ID50 7,8 mg/kg. Максималната концентрация на веществото се достига 18-24 минути след приема. Приема се, че потенциалната средна летална доза е показатели от 0,65 до 2,25 mg/kg, но не са провеждани изследвания. В проучвания върху човешка ембрионална бъбречна клетъчна линия (HEK-293), която експресира СВ2 рецептори, UR-144 демонстрира ефекти като пълен агонист, включващи мобилизация на калциеви йони с максимален молекулен отговор до 93%. Чрез функционален анализ, който определя промяната във вътреклетъчните нива на CB-1 ([3H]Win55-212-2) и CB-2 агонисти ([3H]CP55-940), UR-144 инхибира интернализацията и за двата типа рецептори с показатели IC50=27,2 и 83,6 съответно. Това показва 3 пъти по-голяма селективност към CB-1 в сравнение с тази на THC. Пиролизираната форма на UR-144 има по-голяма агонистична активност върху CB1 рецепторите в сравнение с непиролизираната UR-144, което показва, че нагряването на синтетични канабиноиди, съдържащи циклопропилова част, по време на пушене може да доведе до по-дълбоки фармакологични ефекти върху централната нервна система.
Положителните желани ефекти на това вещество включват същите ефекти, които се появяват след употреба на THC: еуфория, умерена релаксация, весело поведение, някои илюзии и т.н. Въпреки това, като се има предвид фактът, че UR-144 е синтетичен канабиноид (а също и поради фармакодинамиката му), той има по-изразени странични ефекти, които включват: люлеене (клатеща се походка), нарушена координация, повишено кръвно налягане (или силно понижение) и пулс, афазия, конвулсии, агресивно поведение, бавни движения, зачервяване на конюнктивата, халюцинации, сънливост, сопор или кома, потрепване на клепачите, кървене на венците, мидриаза, дезориентация, тревожност и параноя, депресия (в пост-ефекта); рядко се появява синдром на деперсонализация/дереализация.
Като се има предвид фактът, че най-честият начин на приложение на UR-144 е пушенето, определянето на дозата не е възможно. Въпреки това, чрез анализ на данните от изследванията е възможно да се направи градация на дозите на чистото вещество по отношение на процентното съдържание на THC и CBD във веществото. Така началната минимална доза UR-144, която ще предизвика значителни и забележими клинични ефекти, е 0,05 mg/kg. Този показател може да варира в зависимост от различни фактори и да достигне до 0,15 mg/kg. Средните дози за това вещество са в диапазона от 0,15 до 0,3 mg/kg. Предвид високорисковия потенциал за нежелани ефекти, не се препоръчва прилагане на високи дози поради пълна загуба на контрол върху физическото и психическото състояние на човека.
Токсичност.
По данни на Департамента за високи постижения в областта на биомедицинските науки и общественото здраве при пациенти, използващи UR-144, са регистрирани значителни показатели за остра токсичност, включително умерено повишаване на кръвното налягане (SBP и DBP) и сърдечния ритъм, подобно на това, което се случва вследствие на употреба на канабис. Началото на ефектите върху функционирането на сърдечно-съдовата система започва след 5-10 минути и продължава 1 час. Така че ниската психотропна активност насърчава употребата на високи дози от веществото, което може да доведе до потенциални остри токсични ефекти: объркване и силно замайване, гадене и повръщане. Като цяло токсичните ефекти включват: тахикардия, гадене/повръщане, сънливост, мидриаза и хипокалиемия. По-рядко се срещат симптоми като намаляване или липса на зеничен рефлекс към светлина, възбуда, замаяност, парестезия, афазия, мускулни потрепвания, генерализирани конвулсии, миоклония, хипопнея с хипоксемия и аспирация с остра дихателна недостатъчност в различна степен; повечето симптоми отшумяват сами в рамките на няколко часа. Съществуват и данни за случай на остро бъбречно увреждане след еднократна употреба на UR-144 във високи дози, което може да показва потенциална нефротоксичност.
Като се има предвид, че СВ1 е локализиран главно в централната система, а СВ2 е локализиран главно в клетки, свързани с имунната система (макрофаги, лимфна система), след активирането на СВ1 от ТХК или СКРА, наред с другото, се наблюдава освобождаване на невротрансмитери в много инхибиторни и възбудни синапси на мозъка, опосредствано чрез G-протеиновата система. Това в крайна сметка води до намаляване на цАМФ и намаляване на активността на цАМФ-зависимите протеинкинази. Проучванията на Уайли доказват 83-кратна селективност на свързването на UR-144 към CB2-рецепторите, като установяват изместване на радиомаркираните агонисти [3H]CP-55,940 от този тип рецептори, Ki = 28,9 nM, според The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Въпреки че селективността на UR-144 към CB2-рецептора е поне 6 пъти по-висока, афинитетът му към CB-1 е 1,4 пъти по-висок, отколкото този на THC. Въпреки това стойността на UR-144 за CB1 Ki е сравнително ниска (1,4 nM) в сравнение с неговите аналози, например JWH-01. При изследвания върху мишки UR-144 има дозозависим ефект като пълен агонист на тези рецептори, който лесно се блокира от канабиноидния антагонист - римонабант. Ефектите включват антиноцицепция, каталепсия, хипотермия и потискане на локомоторната активност, например локомоторната активност при мишки е потисната в зависимост от времето и дозата на UR-144 с ID50 7,8 mg/kg. Максималната концентрация на веществото се достига 18-24 минути след приема. Приема се, че потенциалната средна летална доза е показатели от 0,65 до 2,25 mg/kg, но не са провеждани изследвания. В проучвания върху човешка ембрионална бъбречна клетъчна линия (HEK-293), която експресира СВ2 рецептори, UR-144 демонстрира ефекти като пълен агонист, включващи мобилизация на калциеви йони с максимален молекулен отговор до 93%. Чрез функционален анализ, който определя промяната във вътреклетъчните нива на CB-1 ([3H]Win55-212-2) и CB-2 агонисти ([3H]CP55-940), UR-144 инхибира интернализацията и за двата типа рецептори с показатели IC50=27,2 и 83,6 съответно. Това показва 3 пъти по-голяма селективност към CB-1 в сравнение с тази на THC. Пиролизираната форма на UR-144 има по-голяма агонистична активност върху CB1 рецепторите в сравнение с непиролизираната UR-144, което показва, че нагряването на синтетични канабиноиди, съдържащи циклопропилова част, по време на пушене може да доведе до по-дълбоки фармакологични ефекти върху централната нервна система.
Положителните желани ефекти на това вещество включват същите ефекти, които се появяват след употреба на THC: еуфория, умерена релаксация, весело поведение, някои илюзии и т.н. Въпреки това, като се има предвид фактът, че UR-144 е синтетичен канабиноид (а също и поради фармакодинамиката му), той има по-изразени странични ефекти, които включват: люлеене (клатеща се походка), нарушена координация, повишено кръвно налягане (или силно понижение) и пулс, афазия, конвулсии, агресивно поведение, бавни движения, зачервяване на конюнктивата, халюцинации, сънливост, сопор или кома, потрепване на клепачите, кървене на венците, мидриаза, дезориентация, тревожност и параноя, депресия (в пост-ефекта); рядко се появява синдром на деперсонализация/дереализация.
Като се има предвид фактът, че най-честият начин на приложение на UR-144 е пушенето, определянето на дозата не е възможно. Въпреки това, чрез анализ на данните от изследванията е възможно да се направи градация на дозите на чистото вещество по отношение на процентното съдържание на THC и CBD във веществото. Така началната минимална доза UR-144, която ще предизвика значителни и забележими клинични ефекти, е 0,05 mg/kg. Този показател може да варира в зависимост от различни фактори и да достигне до 0,15 mg/kg. Средните дози за това вещество са в диапазона от 0,15 до 0,3 mg/kg. Предвид високорисковия потенциал за нежелани ефекти, не се препоръчва прилагане на високи дози поради пълна загуба на контрол върху физическото и психическото състояние на човека.
Токсичност.
По данни на Департамента за високи постижения в областта на биомедицинските науки и общественото здраве при пациенти, използващи UR-144, са регистрирани значителни показатели за остра токсичност, включително умерено повишаване на кръвното налягане (SBP и DBP) и сърдечния ритъм, подобно на това, което се случва вследствие на употреба на канабис. Началото на ефектите върху функционирането на сърдечно-съдовата система започва след 5-10 минути и продължава 1 час. Така че ниската психотропна активност насърчава употребата на високи дози от веществото, което може да доведе до потенциални остри токсични ефекти: объркване и силно замайване, гадене и повръщане. Като цяло токсичните ефекти включват: тахикардия, гадене/повръщане, сънливост, мидриаза и хипокалиемия. По-рядко се срещат симптоми като намаляване или липса на зеничен рефлекс към светлина, възбуда, замаяност, парестезия, афазия, мускулни потрепвания, генерализирани конвулсии, миоклония, хипопнея с хипоксемия и аспирация с остра дихателна недостатъчност в различна степен; повечето симптоми отшумяват сами в рамките на няколко часа. Съществуват и данни за случай на остро бъбречно увреждане след еднократна употреба на UR-144 във високи дози, което може да показва потенциална нефротоксичност.
Last edited by a moderator: