LSZ е едно от дизайнерските лекарства лизергамид със заместена амидна група. Стереоизомерните свойства на диметилазетидина влияят върху ефикасността на LSZ, като trans(S,S) изомерът е най-ефикасен.
Стереоселективният синтез на диметилазетидин изисква молекули, посредничещи в хиралната реакция, и катализатор от благороден метал. Затова ще представя само синтеза на транс (R+S) формата на диметилазетидин.
Синтез на транс-диметилазетидин.
Част 1, 4-аминопентан-2-ол (цис-транс смес)
1, Охлаждайте при рефлукс разтвор на 10 g 3,5-диметилизоксазол в 250 ml 1-пентанол. Добавете 24 g метални парчета натрий в продължение на 6 часа.
2, Добавя се 150ml вода и органичният слой се отделя. Водната фаза се екстрахира с 4*15ml хлороформ, за да се отстранят останалият алкохол и продукти.
3, Комбинираният хлороформен слой се дестилира и остатъкът се добавя към отделения алкохолен слой. Продуктът се екстрахира от алкохолния слой със 75 ml 6 N солна киселина и се промива два пъти с 10 ml порции етер.
4, Киселинният разтвор се прави силно алкален с помощта на KOH гранули и се екстрахира с 10*10ml хлороформ.
5, Комбинираният хлороформ се дестилира и се събира фракция при 72-75'С при 20~25mmHg с добив 40 %.
Част 2, 4-(р-толуенсулфонамидо)-2-пентил р-толуенсулфонат. и полуразреждане.
1, 18,5 g р-толуенсулфонилхлорид се добавя към ледено студен разтвор на 4-аминопентан-2-ол в 100 ml сух пиридин и разтворът се съхранява при -15'С в продължение на 4 дни.
2, Сместа се излива върху 400 g лед и отделеното червено масло се промива с разредена солна киселина. Маслото се разтваря в хлороформ и се изсушава с NaSO4 с обработка с активен въглен.
3, След филтриране, добавяне на петролен етер се получава кафяво масло от дитозилатния продукт, който се втвърдява бавно. Добивът е около 63 %.
Разрешаване
1, 140 g от горепосочения продукт се разтварят в 300 ml топъл метанол и се охлаждат при -20'С в продължение на 20 часа. Утаеният кристал е цис формата на продукта.
2, транс формата на продукта не се получава в чист вид, а като обогатен материал от майчината течност. Можете да повторите процедурата за кристализация и да получите по-обогатен транс изомер.
Част 3, транс-2,4-диметил-р-толуенсулфоназетид.
1, Към рефлуксиращ разтвор на 2,5 g натриев етоксид в 500 ml етанол се добавя разтвор на 11,5 g транс-4-(р-толуенсулфонамидо)-2-пентил р-толуенсулфонат в 300 ml етанол в продължение на 40 часа.
2, Разтворът се нагрява за още 10 часа и се концентрира до обем 200 ml. Горещият разтвор се изсипва върху 600 g лед, за да се утаи продуктът. Добив 75%
Част 4, транс-2,4-диметилазетид.
1, Към рефлуксиращия разтвор на 10,4 g транс-2,4-диметил-р-толуенсулфоназетид в 300 ml 1-пентанол се добавят 23 g натриев метал в продължение на 6 часа.
2, към охладения разтвор се добавя 150ml вода и водният слой се дестилира фракционно. Събира се дестилат под 100'С и се добавя към алкохолната фаза.
3, Аминът се екстрахира със солна киселина, промива се с етер, прави се силно основен и се дестилира фракционно. Към първите 20 ml от дестилата се добавят гранули от KOH и полученото масло се редестилира, за да се получи продукт (bp 84~86). Добив около 89 %.
Полученият амин е нестабилен и хигроскопичен. Препоръчва се да се съхранява под формата на сол на солна или оцетна киселина.
Синтез на LSZ - от оригиналната статия.
Всички процедури трябва да се извършват при червена светлина или тъмна среда.
1, 220 mg монохидрат на лизергинова киселина, 426 mg PyBOP и 109 mg 2,4-диметилазетид се суспендират в 20 ml DCM. Добавя се 193 mg диизопропилетиламин и се разбърква в продължение на 3 часа.
2, Сместа се уталожва, като се добавят 20 ml 7,5М разтвор на аминиев хидроксид. Слоят с DCM се отделя и водният слой се екстрахира с 10ml DCM.
3, Комбинираният органичен слой се промива с 2*30 ml вода, 15ml солен разтвор и се изсушава с MgSO4.
4, Филтрираният разтвор се изсушава под вакуум, за да се образува продукт. Той може да бъде допълнително пречистен чрез колонна хроматография в атмосфера на N2.
Лизергамидите в свободна форма са нестабилни и силно чувствителни към светлина. Препоръчва се да се съхранява в тартаратна или малеат/фумаратна сол
Стереоселективният синтез на диметилазетидин изисква молекули, посредничещи в хиралната реакция, и катализатор от благороден метал. Затова ще представя само синтеза на транс (R+S) формата на диметилазетидин.
Синтез на транс-диметилазетидин.
Част 1, 4-аминопентан-2-ол (цис-транс смес)
1, Охлаждайте при рефлукс разтвор на 10 g 3,5-диметилизоксазол в 250 ml 1-пентанол. Добавете 24 g метални парчета натрий в продължение на 6 часа.
2, Добавя се 150ml вода и органичният слой се отделя. Водната фаза се екстрахира с 4*15ml хлороформ, за да се отстранят останалият алкохол и продукти.
3, Комбинираният хлороформен слой се дестилира и остатъкът се добавя към отделения алкохолен слой. Продуктът се екстрахира от алкохолния слой със 75 ml 6 N солна киселина и се промива два пъти с 10 ml порции етер.
4, Киселинният разтвор се прави силно алкален с помощта на KOH гранули и се екстрахира с 10*10ml хлороформ.
5, Комбинираният хлороформ се дестилира и се събира фракция при 72-75'С при 20~25mmHg с добив 40 %.
Част 2, 4-(р-толуенсулфонамидо)-2-пентил р-толуенсулфонат. и полуразреждане.
1, 18,5 g р-толуенсулфонилхлорид се добавя към ледено студен разтвор на 4-аминопентан-2-ол в 100 ml сух пиридин и разтворът се съхранява при -15'С в продължение на 4 дни.
2, Сместа се излива върху 400 g лед и отделеното червено масло се промива с разредена солна киселина. Маслото се разтваря в хлороформ и се изсушава с NaSO4 с обработка с активен въглен.
3, След филтриране, добавяне на петролен етер се получава кафяво масло от дитозилатния продукт, който се втвърдява бавно. Добивът е около 63 %.
Разрешаване
1, 140 g от горепосочения продукт се разтварят в 300 ml топъл метанол и се охлаждат при -20'С в продължение на 20 часа. Утаеният кристал е цис формата на продукта.
2, транс формата на продукта не се получава в чист вид, а като обогатен материал от майчината течност. Можете да повторите процедурата за кристализация и да получите по-обогатен транс изомер.
Част 3, транс-2,4-диметил-р-толуенсулфоназетид.
1, Към рефлуксиращ разтвор на 2,5 g натриев етоксид в 500 ml етанол се добавя разтвор на 11,5 g транс-4-(р-толуенсулфонамидо)-2-пентил р-толуенсулфонат в 300 ml етанол в продължение на 40 часа.
2, Разтворът се нагрява за още 10 часа и се концентрира до обем 200 ml. Горещият разтвор се изсипва върху 600 g лед, за да се утаи продуктът. Добив 75%
Част 4, транс-2,4-диметилазетид.
1, Към рефлуксиращия разтвор на 10,4 g транс-2,4-диметил-р-толуенсулфоназетид в 300 ml 1-пентанол се добавят 23 g натриев метал в продължение на 6 часа.
2, към охладения разтвор се добавя 150ml вода и водният слой се дестилира фракционно. Събира се дестилат под 100'С и се добавя към алкохолната фаза.
3, Аминът се екстрахира със солна киселина, промива се с етер, прави се силно основен и се дестилира фракционно. Към първите 20 ml от дестилата се добавят гранули от KOH и полученото масло се редестилира, за да се получи продукт (bp 84~86). Добив около 89 %.
Полученият амин е нестабилен и хигроскопичен. Препоръчва се да се съхранява под формата на сол на солна или оцетна киселина.
Синтез на LSZ - от оригиналната статия.
Всички процедури трябва да се извършват при червена светлина или тъмна среда.
1, 220 mg монохидрат на лизергинова киселина, 426 mg PyBOP и 109 mg 2,4-диметилазетид се суспендират в 20 ml DCM. Добавя се 193 mg диизопропилетиламин и се разбърква в продължение на 3 часа.
2, Сместа се уталожва, като се добавят 20 ml 7,5М разтвор на аминиев хидроксид. Слоят с DCM се отделя и водният слой се екстрахира с 10ml DCM.
3, Комбинираният органичен слой се промива с 2*30 ml вода, 15ml солен разтвор и се изсушава с MgSO4.
4, Филтрираният разтвор се изсушава под вакуум, за да се образува продукт. Той може да бъде допълнително пречистен чрез колонна хроматография в атмосфера на N2.
Лизергамидите в свободна форма са нестабилни и силно чувствителни към светлина. Препоръчва се да се съхранява в тартаратна или малеат/фумаратна сол