Метадонът е опиоид от класа на дифенилпропиламините. Той е синтетичен аналгетик, който през 1965 г. е предложен като алтернатива на хероина от Доул и Найсуандър за лечение на зависими. Високата перорална бионаличност, дългото време на елиминиране и съответните ефекти дават надежда, че подобно субституиращо лечение при тези пациенти може да допринесе за подобряване на цялостния терапевтичен ефект в борбата с "хроничното рецидивиращо разстройство". Известно е, че най-негативният ефект на метадона е интериндивидуалната вариабилност на абсорбцията и метаболизма, което прави невъзможно прогнозирането на клиничния ефект и оптималната доза и концентрация за лечение на опиоидната зависимост. Субективните ефекти на метадон са подобни на тези на другите синтетични опиати, като междувременно еуфорията е по-силно изразена. Метадонът се произвежда в големи обеми и поради това е силно достъпен на пазара. Специфичното оптично завъртане е -32 градуса при 20 градуса по Целзий. При нагряване до разлагане той отделя токсични пари/азотен оксид. pKa = 8,94 (конюгирана киселина). Нивото на рН за инжекции с метадонов хидрохлорид е от 3 до 6,5, а концентратът на перорален метадонов хидрохлорид има рН от 1 до 6. Метадонът има няколко търговски наименования: амидон, биодон, долофин, хидрохлорид, метадон, метадол, метаседин, метадикт, метадон, метадонов хидрохлорид, метадоза, метекс, фенадон, фимет, фисептон, пинадон, симорон и други. Метадонът е контролирано вещество, включено в списък II на Агенцията за борба с наркотиците. Веществата, включени в списък II на ДЕА, имат висок потенциал за злоупотреба, което може да доведе до тежка психологическа и физическа зависимост.
В структурната си формула метадонът (RS-6-диметиламино-4,4-дифенилхептан-3-он) съдържа два фенолни пръстена, прикрепени към въглерода R4 във веригата на 2-оксо-6-диметиламинохептана; той съществува като рацепична смес от дясно- и лявовъртящ се енантиомер. По своята структура е донякъде сходен с тепантадол и декстропропоксифен. Протонираната му форма има широка конформация, а свободната база е по-компактна. Произвежда се под формата на таблетки, ампули с разтвори от 10 mg/ml, най-често под формата на хидрохлорид; в нелегални лаборатории под формата на бели или светложълти/бежови/кремави кристали, донякъде мътни и полупрозрачни. Температурата му на топене варира от 233 до 236 градуса по Целзий, разтворим е във вода, алкохол и хлороформ и неразтворим в диетилов етер. Той е доста липофилно вещество, в резултат на което е широко разпространен във всички тъкани на тялото, а R-енантиомерът е 30-50 пъти по-мощен от левия си енантиомер.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
Метадонът се абсорбира бързо при перорално приложение и може да бъде открит в плазмата след 15-45 минути. При перорално приложение пиковата концентрация трае от 2,5 до 4 часа. Абсорбцията на метадон зависи от няколко фактора: физико-химичните свойства на веществото, перисталтиката на стомашно-чревния тракт, чревната перфузия и рН на стомашния сок.
Средната перорална бионаличност е 70-80%, като тази стойност може да варира от 36 до 100%. Този ефект се обяснява със значителната индивидуална вариабилност в активността на цитохром Р450 CYP3A4, който е отговорен за метаболизма на метадон. Бионаличността при ректално приложение е 76%. Лекарството има голяма продължителност на действие, която продължава средно около 10 часа. При интрамускулно приложение фармакокинетиката на лекарството се влияе от мястото на приложение. След инжектиране в глутеалните мускули пиковата концентрация в кръвта се достига 2,2-2,5 пъти по-бързо, отколкото при инжектиране в делтовидния мускул. Средният обем на разпределение е 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), поради което метадонът се разпределя широко в тъканите на тялото. Метадонът се натрупва бързо в тъканите и се освобождава бавно обратно в плазмата по време на преразпределението и елиминирането, като по този начин допринася за дългосрочното му отделяне. Той прониква добре през плацентата и концентрацията му в амниотичната течност става равна на концентрацията в плазмата на майката. В кръвната плазма фракцията на свободния (несвързан) метадон е средно 13%, но може да варира значително, до четирикратно увеличение.
Метадонът се свързва с алфа-1-киселия гликопротеин (орозомукоид) в кръвта, като е установена и връзката му с албумина и глобулина. Трябва да се отбележи, че орозомукоидът е протеин на острата фаза и концентрацията му може да се увеличи при развитие на рак, както и при развитие на опиоидна зависимост. Например пациентите с рак имат високо ниво на алфа-1-кисел гликопротеин, което води до намаляване на концентрацията на свободната фракция метадон, която е фармакологично активна концентрация в кръвния поток. Понастоящем има противоречиви данни за безопасността на предписването на метадон като субституиращо лечение. Например Американската академия по педиатрия предполага, че дози до 20 mg в рамките на 24 часа не са опасни за кърмещата майка. Съществуват препоръки към жените, получаващи субституиращо лечение, да не се отказват от кърменето. Изчислено е, че само 2,8% от дневната доза метадон от 40 mg попада в кърмата.
Основният път на метадоновия метаболизъм е оксидативната биотрансформация. Метадонът се N-деметилира с образуването на N-етилдин-1,5-диметил-3,3-дифенилпиролидин (EDDP), който е неактивно вещество, отделяно от бъбреците. Метадонът се метаболизира и в другия неактивен метаболит 2-етил-5-метил-3,3-дифенил-1-пиролин (ЕМДП) и в малки количества в два активни метаболита: метадол и норметадол. Основните ензими, участващи в окислителното N-деметилиране, са цитохромите CYP3A4 и CYP2B6, като други проучвания предполагат и участието на CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 и CYP2C8. Метадонът се подлага на стереоселективен метаболизъм (N-деметилиране) с участието на CYP2D6, като основно се метаболизира до неактивен S-метадон, а с участието на CYP2C19 се метаболизира до активен R-метадон. При in vitro проучване е установено, че метаболитният клирънс на R-метадон с CYP3A4 е около 4 пъти по-висок от този на S-метадон. Установено е също така, че количеството на S- и R-метадон намалява еднакво при остро отравяне. Според проучването минималната смъртоносна доза е 30 mg, а полусмъртоносната доза е 2-5 mg/kg. Натрупването на метадон се дължи на дългия елиминационен полуживот на лекарството (средно 55 часа след еднократна доза и 22-25 при хронична употреба).
Метадонът е агонист на μ-опиоидните рецепторис слаб агонист на N-метил-D-аспартатния (NMDA) рецептор. На клетъчно ниво опиоидите инхибират аденилатциклазата и намаляват производството на цикличен АМФ (cAMP). При хронична употреба се развива толерантност, в резултат на което се наблюдава компенсаторно повишаване на активността на аденилатциклазата и концентрацията на цАМФ с частично повишаване на съдържанието на вътреклетъчния калций и увеличаване на НДМА-активността. Метадонът предотвратява опиоидната толерантност и синдрома на опиоидна абстиненция поради конкурентната си агонистична активност върху НДМА-рецепторите. Фармакокинетиката на метадон се характеризира с изразена индивидуална вариабилност. В таблицата са показани няколко ключови фармакокинетични параметри. В съвременната литература има много информация за въздействието на метадона върху жизнените системи, най-вече върху централната нервна, дихателната, сърдечно-съдовата и отделителната система. Острата интоксикация с метадон причинява хипоксично увреждане на мозъка и поява на исхемични огнища, както и пряко увреждане на малкия мозък. Съществува информация за нарушения на слуха при пациенти, които са на субституиращо лечение. Тези нарушения могат да се появят както при пациенти с остра, така и с хронична метадонова токсичност. Обикновено пациентите описват загуба на слуха в периода на събуждане от състояние на депресия на съзнанието. Освен това могат да се наблюдават и други вестибулокохлеарни нарушения, като шум в ушите, запушване на ушите и замаяност. Патофизиологичните механизми на ефекта на метадона върху човешкия слух обаче не са напълно известни, нито пък е разработено лечение на тези слухови нарушения.
При изучаване на ефекта на метадона върху дихателната система при животни и хора се наблюдава потискане на дишането с развитие на изразена хипоксемия и хиперкапния. Механизмите на респираторната депресия са свързани с ефекта върху централната нервна система, въпреки че се наблюдава и ефект върху периферните механизми на хеморецепцията. Депресията на дихателния център е основният механизъм на действие на метадона, дължащ се на блокадата на μМОР рецепторите, конкретно μ2 в продълговатия мозък. Това се доказва и от факта, че индуцираната от метадон респираторна депресия е дозозависима и може да бъде овладяна чрез инжектиране на налоксон. Увреждането на функциите на външното дишане се характеризира с намаляване на дихателния обем (ДТ), кислородното напрежение и рН в артериалната кръв с увеличаване на напрежението на въглеродния диоксид.
В допълнение към централните механизми на увреждане на дихателната система при остра метадонова токсичност понякога е налице и белодробен оток. Патогенезата му е описана по следния начин. Първо, хипоксемията и респираторната ацидоза, които се развиват при централна респираторна депресия, водят до повишаване на капилярната пропускливост. Второ, повлиява се действието на хистамина върху белодробните капиляри. Метадонът е стимулатор както на локалните, така и на системните механизми за освобождаване на хистамин. Хистаминът увеличава пропускливостта на капилярите. Установено е, че метадонът оказва влияние върху сърдечносъдовата система. Доказано е в експеримент, че кардиотоксичните свойства на метадона засягат сърдечните функции по различни начини. Въпреки твърденията, че метадонът е безопасно лекарство, има описани случаи на метадонова кардиотоксичност. Удължаването на QT-интервала е свързано главно с промяна в сърдечната честота. При проучвания при 16% от пациентите, получаващи субституиращо лечение, е доказана кардиотоксичност под формата на удължаване на QT интервала. Пируетичната тахикардия се появява, съпроводена с удължаване на QT интервала. В проучвания има информация за тежки бъбречни увреждания при пациенти с остра метадонова токсичност, понякога достигащи до крайната си форма - остра бъбречна недостатъчност в ануричен стадий. Увреждането на бъбреците може да се дължи на следните причини: преренална - хипотония, централизация на кръвообращението; бъбречна - рабдомиолиза, хипоксия.
Полиморфизмът на гените, кодиращи μ-опиоидните рецептори и ензимите, участващи в метаболизма, оползотворяването и действието на метадона, имат голям принос за индивидуалните различия в клиничната фармакология на това вещество. Съществуват само няколко проучвания върху епигенетичните механизми на действие на метадона, но има някои експериментални данни за намален метаболизъм и ефекти на метадона при мутация 118A4G в гена OPRM1, който кодира μ-опиоиден рецептор. При субекти с генотипове AA, AP и P средното намаление на размера на диаметъра на зеницата е съответно 45%, 33% и 24%. Не е установена връзка между ефекта на метадона и полиморфизмите на Р-гликопротеин GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Установено е обаче, че в случай на полиморфизъм CYP2D6 съществува зависимост между серумната концентрация на метадон и дозата, коригирана спрямо телесното тегло. Тази корелация при хората с много бърз метаболизъм е била 54% от цялата извадка от изследвани лица.
Клинично представяне на ефектите на метадон.
Ефектът "облекчаване на болката" е основният метадонов ефект, свързан с основния му механизъм на действие. Той се състои в абсолютно потискане на негативните болкови усещания (ноцицептивна блокада), чувство на общо удовлетворение. Еуфорията, предизвикана от метадон, се различава от тази на хероина или морфина, тъй като интензивността на предизвиканите от метадон положителни еуфоригенни ефекти е значително по-малка при еквивалентни дози. Въпреки това има някои статистически значими данни за "специална" форма на еуфория от употребата на метадон, която някои употребяващи считат за по-положителна, отколкото тази на хероина или морфина; респираторна депресия; сърбеж; запек; нарушение на дефекацията; липса на бронхиален спазъм; нарушение на уринирането до пълно нарушаване на контрактилитета на детрузора; изразена седация; гадене, повръщане; свиване на зениците; намалено либидо; невъзможност за еякулация; потискане на апетита.
Като цяло фармакологичните ефекти на метадон включват аналгезия, потискане на синдрома на опиоидна абстиненция, седация, миоза (чрез свързване с рецепторите в зеничните мускули), изпотяване, хипотония, брадикардия, гадене и повръщане (чрез свързване с тригерната зона на хеморецепторите) и запек. Подобно на много други лекарства, метадонът прониква в мастоцитите и предизвиква освобождаване на хистамин по неимунологичен механизъм, което се проявява като прилив на кръв към лицето, сърбеж и уртикария, които обикновено могат да бъдат сбъркани с алергична реакция. В сравнение с други опиоиди, метадонът има по-малко активни метаболити и поради това има по-малък риск от невропсихиатрична токсичност. Това означава, че за силен аналгетичен ефект или пристрастяване са необходими по-високи дози, по-малко вероятно е да предизвика делириум, хипералгезия или конвулсии. Подобно на морфина, и двата изомера на метадона са 5-HT антагонисти, обаче L-мехадонът има по-силен инхибиращ ефект от D-мехадона.
Основните рискове при употребата на метадон са респираторна депресия, както и в по-малка степен недостатъчно кръвоснабдяване, спиране на дишането, шок и спиране на сърдечната дейност. Най-често срещаните негативни реакции са свързани с усещане за празнота в главата, замаяност, летаргия, гадене, повръщане, повишено изпотяване и ортостатична хипотония. Някои от тези ефекти, най-често при амбулаторни пациенти, могат да бъдат намалени, ако пациентите са поставени в хоризонтално положение. Централна нервна система: еуфория, дисфория, слабост, главоболие, безсъние, възбудимост, дезориентация и зрителни нарушения, объркване, конвулсивни гърчове, серотонинов синдром.
Храносмилателна система: сухота в устата, глосит, ксеростомия, анорексия, коремна болка, запек, спазми на жлъчния мехур и/или жлъчните пътища.
Ендокринна система: надбъбречна недостатъчност.
Пикочна и репродуктивна система: задържане на урина и затруднено уриниране, антидиуретичен ефект, намалена диуреза, намалено либидо и/или импотентност, аменорея, намалена подвижност и отклонения в морфологията на сперматозоидите.
Имунна система: сърбеж, уртикария, други кожни реакции, оток, рядко се наблюдава хеморагична уртикария.
Забавената камерна реполяризация се проявява като увеличаване на QT времето на ЕКГ. Увеличаването на това време, от своя страна, се свързва с повишен риск от аритмия и особено с потенциално фаталната аритмия torsade de pointes. През 2001 г. и 2002 г. бяха публикувани първите случаи на такава аритмия при пациенти, получаващи метадоново лечение. Понастоящем има неопровержими данни за появата на първоначално стабилно увеличение на QT в диапазона 11-20 ms след прием на метадон. Хората, употребяващи метадон, с анамнеза за хронични аритмогенни тригери или вродени синдроми на дълъг QT, са изложени на почти 99% риск от развитие на потенциално фатална аритмия torsade de pointes.
Ефектите на метадона са обратими от налоксон с показател рА2, подобно на антагонизма му с морфин. Пристрастяване и толерантност. Както и при другите опиоиди, при многократен прием на метадон може да се развие толерантност и физическа зависимост и да се стигне до психологическа зависимост. Физическата зависимост и толерантността отразяват невроадаптацията на опиоидните рецептори към хроничните опиоидни ефекти и са различни от злоупотребата или пристрастяването. Толерантността, както и физическата зависимост, могат да се развият при многократен прием на опиоиди и сами по себе си не са доказателство за пристрастяване или злоупотреба с вещества. Пациентите, получаващи продължително лечение, трябва постепенно да намаляват приема на лекарството, ако то вече не е необходимо за облекчаване на болката. Симптоми на отнемане могат да се появят след рязко прекратяване на лечението или приема на опиоидни антагонисти. Някои от симптомите, свързани с внезапното прекратяване на приема на опиоидни аналгетици, включват: болки в тялото, диария, гуша, загуба на апетит, гадене, нервност или безпокойство, безпокойство, хрема, кихане, треперене или треперене, стомашни спазми, тахикардия, проблеми със съня, необичайно увеличаване на изпотяването, учестено сърцебиене, необяснима треска, слабост и прозяване.
Начини на употреба и дози.
По правило развлекателната употреба на метадон се извършва чрез перорално или интравенозно приложение. Понякога метадоновите кристали се смилат на прах и се прилагат интраназално. В случай на перорална употреба се препоръчва да се започне с минимална доза 5-15 mg, като интервалът между употребите е не по-малък от 4-6 часа. Това е необходимо, тъй като, предвид бионаличността, скоростта на развитие на клиничните ефекти е доста бавна при този начин на приложение, но ефектите са дълготрайни. При системна перорална употреба дозата не трябва да надвишава 70 mg дневно. Средната перорална доза е 10-20 mg, а високата и потенциално опасна е повече от 20 mg при еднократна употреба. В случай на интравенозно приложение се препоръчва използването на метадон изключително на лабораторни разтвори, официално продавани в аптеките. По правило концентрацията на тези разтвори на метадон е 5 mg/ml или 10 mg/ml. Не се препоръчва да използвате повече от 0,5 ml с концентрация 5 mg/ml, ако това е първият Ви път.
Взаимодействия на метадон с други вещества.
Едновременната употреба на метадон и каквито и да е инхибитори на цитохром Р450 3А4, 2В6, 2С19, 2С9 или 2Д6 може да доведе до повишаване на концентрацията на метадон в плазмата. Това може да доведе до животозастрашаваща респираторна депресия. Освен това, прекратяването на употребата на индуктори на цитохром Р450 3A4, 2B6, 2C19 или 2C9 също може да доведе до повишаване на концентрацията на метадон в кръвната плазма. Състоянието на пациентите трябва да се проследява внимателно за признаци на респираторна депресия и седативен ефект. При настъпване на промени, свързани с повишаване на концентрацията на метадон, трябва да се обмисли необходимостта от намаляване на дозата на лекарството. Така при пациенти, получаващи метадон заедно с някои антидепресанти (по-специално амитриптилин), може да настъпи седация и респираторна депресия. Концентрацията на метадон в серума може да се повиши, когато метадон и макролидни антибиотици (напр. еритромицин) или азолови противогъбични лекарства (напр. кетоконазол), които са силни инхибитори на CYP3A4, се използват заедно за лечение.
Същите ефекти се наблюдават и когато метадон се използва с флуоксетин, сертралин или други SSRI антидепресанти. Едновременната употреба на метадон с индуктори на цитохром Р450 3А4 (като рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, жълт кантарион) може да доведе до намаляване на концентрацията на метадон в кръвната плазма и симптоми на синдрома на отнемане. Някои лекарства, използвани за лечение на ХИВ (невирапин, ефавиренц, както и някои от протеазните инхибитори, особено в комбинация с малка нарастваща доза ритонавир), също повишават метаболизма на метадона, провокирайки симптомите на синдрома на отнемане.
Киселините в урината, като например аскорбинова киселина, намаляват нивото на метадон в кръвната плазма, а алкализаторите на урината, например натриев бикарбонат (сода за хляб), повишават нивото на метадон. Когато метадон се използва с дезипрамин или други трициклични антидепресанти, концентрацията на трицикличния антидепресант в кръвната плазма се увеличава. Едновременната употреба на метадон с други депресанти на ЦНС, включително други опиоидни аналгетици, общи анестетици, фенотиазини, транквилизатори, седативни и хипнотични средства, алкохолни напитки, може да доведе до силен седативен ефект, потискане на дишането, кома и смърт. Смъртността, дължаща се на незаконна употреба на метадон, често се дължи на едновременна злоупотреба с метадон и бензодиазепини.
При употреба с циклизин или други седативни антихистамини са възможни халюцинации. При едновременна употреба на метадон и серотонинергични лекарства (например SSRIs, SIOSSiN, триптани, TCA), литий, жълт кантарион, IMAO, лекарства, които влияят на метаболизма на метадона (например инхибитори на CYP2D6 и 3A4), може да настъпи потенциално смъртоносно усложнение - серотонинов синдром. Трябва да се внимава при употребата на метадон с лекарства, предизвикващи аритмия, като антиаритмични лекарства от различни класове, някои невролептици и трициклични антидепресанти, блокери на калциевите канали. Препоръчва се повишено внимание и при предписване на метадон едновременно с лекарства, които могат да предизвикат електролитни нарушения (хипонатриемия, хипокалиемия), които могат да увеличат QT интервала: такива лекарства са диуретици, лаксативи и в редки случаи минералкортикоидни хормони. Пушенето на цигари може да отслаби ефекта на метадон.
Нисък риск или липса на усилване на ефектите: гъби, LSD, DMT, мескалин, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, кофеин. Нисък риск със засилване на ефектите, когато метадон се използва с канабис.
Нисък риск или висок риск: PСP, N20, амфетамини и други психостимуланти (включително кокаин) МАОИ, грейпфрут.
Висок риск или изключително висок риск: кетамин, MXE, DXM, алкохол, GHB/GBL, трамадол, бензодиазепини, 5-htp, SNRI, кокаин.
Ефектите на метадона са обратими от налоксон с показател рА2, подобно на антагонизма му с морфин. Пристрастяване и толерантност. Както и при другите опиоиди, при многократен прием на метадон може да се развие толерантност и физическа зависимост и да се стигне до психологическа зависимост. Физическата зависимост и толерантността отразяват невроадаптацията на опиоидните рецептори към хроничните опиоидни ефекти и са различни от злоупотребата или пристрастяването. Толерантността, както и физическата зависимост, могат да се развият при многократен прием на опиоиди и сами по себе си не са доказателство за пристрастяване или злоупотреба с вещества. Пациентите, получаващи продължително лечение, трябва постепенно да намаляват приема на лекарството, ако то вече не е необходимо за облекчаване на болката. Симптоми на отнемане могат да се появят след рязко прекратяване на лечението или приема на опиоидни антагонисти. Някои от симптомите, свързани с внезапното прекратяване на приема на опиоидни аналгетици, включват: болки в тялото, диария, гуша, загуба на апетит, гадене, нервност или безпокойство, безпокойство, хрема, кихане, треперене или треперене, стомашни спазми, тахикардия, проблеми със съня, необичайно увеличаване на изпотяването, учестено сърцебиене, необяснима треска, слабост и прозяване.
Начини на употреба и дози.
По правило развлекателната употреба на метадон се извършва чрез перорално или интравенозно приложение. Понякога метадоновите кристали се смилат на прах и се прилагат интраназално. В случай на перорална употреба се препоръчва да се започне с минимална доза 5-15 mg, като интервалът между употребите е не по-малък от 4-6 часа. Това е необходимо, тъй като, предвид бионаличността, скоростта на развитие на клиничните ефекти е доста бавна при този начин на приложение, но ефектите са дълготрайни. При системна перорална употреба дозата не трябва да надвишава 70 mg дневно. Средната перорална доза е 10-20 mg, а високата и потенциално опасна е повече от 20 mg при еднократна употреба. В случай на интравенозно приложение се препоръчва използването на метадон изключително на лабораторни разтвори, официално продавани в аптеките. По правило концентрацията на тези разтвори на метадон е 5 mg/ml или 10 mg/ml. Не се препоръчва да използвате повече от 0,5 ml с концентрация 5 mg/ml, ако това е първият Ви път.
Взаимодействия на метадон с други вещества.
Едновременната употреба на метадон и каквито и да е инхибитори на цитохром Р450 3А4, 2В6, 2С19, 2С9 или 2Д6 може да доведе до повишаване на концентрацията на метадон в плазмата. Това може да доведе до животозастрашаваща респираторна депресия. Освен това, прекратяването на употребата на индуктори на цитохром Р450 3A4, 2B6, 2C19 или 2C9 също може да доведе до повишаване на концентрацията на метадон в кръвната плазма. Състоянието на пациентите трябва да се проследява внимателно за признаци на респираторна депресия и седативен ефект. При настъпване на промени, свързани с повишаване на концентрацията на метадон, трябва да се обмисли необходимостта от намаляване на дозата на лекарството. Така при пациенти, получаващи метадон заедно с някои антидепресанти (по-специално амитриптилин), може да настъпи седация и респираторна депресия. Концентрацията на метадон в серума може да се повиши, когато метадон и макролидни антибиотици (напр. еритромицин) или азолови противогъбични лекарства (напр. кетоконазол), които са силни инхибитори на CYP3A4, се използват заедно за лечение.
Същите ефекти се наблюдават и когато метадон се използва с флуоксетин, сертралин или други SSRI антидепресанти. Едновременната употреба на метадон с индуктори на цитохром Р450 3А4 (като рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, жълт кантарион) може да доведе до намаляване на концентрацията на метадон в кръвната плазма и симптоми на синдрома на отнемане. Някои лекарства, използвани за лечение на ХИВ (невирапин, ефавиренц, както и някои от протеазните инхибитори, особено в комбинация с малка нарастваща доза ритонавир), също повишават метаболизма на метадона, провокирайки симптомите на синдрома на отнемане.
Киселините в урината, като например аскорбинова киселина, намаляват нивото на метадон в кръвната плазма, а алкализаторите на урината, например натриев бикарбонат (сода за хляб), повишават нивото на метадон. Когато метадон се използва с дезипрамин или други трициклични антидепресанти, концентрацията на трицикличния антидепресант в кръвната плазма се увеличава. Едновременната употреба на метадон с други депресанти на ЦНС, включително други опиоидни аналгетици, общи анестетици, фенотиазини, транквилизатори, седативни и хипнотични средства, алкохолни напитки, може да доведе до силен седативен ефект, потискане на дишането, кома и смърт. Смъртността, дължаща се на незаконна употреба на метадон, често се дължи на едновременна злоупотреба с метадон и бензодиазепини.
При употреба с циклизин или други седативни антихистамини са възможни халюцинации. При едновременна употреба на метадон и серотонинергични лекарства (например SSRIs, SIOSSiN, триптани, TCA), литий, жълт кантарион, IMAO, лекарства, които влияят на метаболизма на метадона (например инхибитори на CYP2D6 и 3A4), може да настъпи потенциално смъртоносно усложнение - серотонинов синдром. Трябва да се внимава при употребата на метадон с лекарства, предизвикващи аритмия, като антиаритмични лекарства от различни класове, някои невролептици и трициклични антидепресанти, блокери на калциевите канали. Препоръчва се повишено внимание и при предписване на метадон едновременно с лекарства, които могат да предизвикат електролитни нарушения (хипонатриемия, хипокалиемия), които могат да увеличат QT интервала: такива лекарства са диуретици, лаксативи и в редки случаи минералкортикоидни хормони. Пушенето на цигари може да отслаби ефекта на метадон.
Нисък риск или липса на усилване на ефектите: гъби, LSD, DMT, мескалин, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, кофеин. Нисък риск със засилване на ефектите, когато метадон се използва с канабис.
Нисък риск или висок риск: PСP, N20, амфетамини и други психостимуланти (включително кокаин) МАОИ, грейпфрут.
Висок риск или изключително висок риск: кетамин, MXE, DXM, алкохол, GHB/GBL, трамадол, бензодиазепини, 5-htp, SNRI, кокаин.
Last edited by a moderator:
