Въведение
2-(2-хлорфенил)-2-хидроксициклохексанон (cas 1823362-29-3) е прекурсор в простия синтез на кетамин. Този синтез има по-малко стъпки от класическия синтез на кетамин от циклопентилбромид и о-хлорбензонитрил и малко по-голям добив. Освен това можете да изпратите 2-(2-хлорофенил)-2-хидроксициклохексанон като законно вещество в чужбина.
Оборудване и стъклария.
- Кръглодънна колба от 3 л;
- 2 L или 100 ml колба с кръгло дъно с три гърла (в зависимост от метод 1 или 2);
- Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
- Магнитна бъркалка с нагревателна плоча;
- Стъклена пръчка и шпатула;
- Ротационна машина;
- Комплект зафлашхроматография (средна колона и силикагел 60 ± 120 меша);
- Източник на вакуум;
- Възвратен кондензатор;
- Азотен балон ~15-20 L (1 barr);
- Капкова фуния от 500 ml;
- 1 L разделителна фуния;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Чаши;
- Ледена водна баня;
- Апарат на Дийн-Старк;
- Комплект заTLC;
- Лабораторна везна (0,01-100 g е подходяща) [зависи от натоварването на синтеза];
- Индикаторна хартия за рН;
- Чипове за варене;
- мерителни цилиндри от 1 л и 150 мл;
- Пет кристала йод (I2);
- 3,65 g, 150 mmol Магнезий (Mg) ;
- 1250 mL сух тетрахидрофуран (THF);
- 23,90 g, 125 mmol 1-бромо-2-хлорбензол ( 1);
- 9,80 g, 100 mmol Циклохексанон;
- ~50 g Амониев хлорид (NH4Cl);
- ~1,2 L Дестилирана вода (H2O);
- ~50 g натриев хлорид;
- ~200 g Магнезиев сулфат (MgSO4), безводен;
- ~ 1200 mL хексан;
- ~ 120 mL Етилацетат;
- 520 mL ацетон;
- 12,5 mL Оцетна киселина;
- 16,60 g, 105 mmol Калиев перманганат (KMnO4);
- ~ 200 mL 12,5% разтвор на сярна киселина (H2SO4);
- 10,20 g, 120 mmol Натриев нитрат (NaNO3);
- 800 mL диетил етер (Et2O);
- ~200 mL Натриев хидроксид (NaOH);
- Метод А:
- 2,10 g, 11 mmol p-толуенсулфонова киселина (PTSA);
- 500 mL толуол;
- 1,5 L дихлорометан;
- 500 mL Натриев бикарбонат, 10 % aq. (NaHCO3);
- Метод Б:
- 0,80 g, 2,0 mmol 1-метил-3-[2-(диметил-4-сулфобутил-амониев) етан] имидазолов хидрогенсулфат [MSIHS];
Процедура
Синтез на 1-(2-хлорофенил)-циклохексан1-ол (3)
Пет кристала йод се добавят към смес от магнезий (3,65 g, 150 mmol) в 3 L колба с кръгло дъно и 500 ml сух тетрахидрофуран (THF). Сместа се рефлуксира в продължение на 2 h в атмосфера на N2 и се охлажда до стайна температура. Разтворът на 1-бромо-2-хлорбензол ( 1) (23,90 g, 125 mmol) в 250 ml сух THF е добавен на капки към сместа. Реакционната смес се разбърква отново при стайна температура в продължение на 2 h в атмосфера N2. Впоследствие към реакционната смес се прибавя по капки разтвор на циклохексанон (9,80 g, 100 mmol) в 500 mL THF. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h под N2. След това се излива в смес от разбит лед и амониев хлорид. Органичният слой беше отделен и промит с вода и солен разтвор. Изсушен е над безводен MgSO4 . Разтворителят се изпарява с ротационен изпарител, за да се получи 1-(2-хлорофенил)-циклохексан-1-ол (3 ) като суров продукт. Пречистването на продукта чрез хроматография в колона от силикагел (20:3 хексан/етилацетат) дава чист алкохол като мазна жълта течност с добив 82 %.
Синтез на 1-(2-хлорофенил)-циклохексен (4)
Метод А: Синтез на 1-(2-хлорофенил)-циклохексен (4 ) в присъствието на р-толуенсулфонова киселина (PTSA): Синтезираният алкохол (3) (21,05 g, 100 mmol), p-толуенсулфонова киселина (2,10 g, 11 mmol) и 500 ml толуол се добавят в 2 L колба с три гърла, оборудвана с обратен хладник и апарат на Dean-Stark. Реакционната смес се разбърква при 110 °C в продължение на 10 часа в атмосфера на N2. Напредъкът на реакцията е наблюдаван чрез тънкослойна хроматография (TLC). След приключване на реакцията толуолът е отстранен чрез ротационен изпарител при понижено налягане. След това се добавят 1,5 л дихлорометан и 500 мл NaHCO3 (10 %). Органичният слой се отделя и се изсушава над безводен MgSO4. Накрая, чрез изпаряване на разтворителя и пречистване с хроматографска колона със силикагел (хексан), 1-(2-хлорофенил)-циклохексенът се получава като чиста безцветна течност (88 % добив).
Метод Б: Синтез на 1-(2-хлорофенил)-циклохексен (4 ) в присъствието на 1-метил-3-[2-(диметил-4-сулфобутил-амониев) етан] имидазолов хидрогенсулфат: Синтезираният алкохол (3) (21,05 g, 100 mmol) и 1-метил-3-[2-(диметил-4-сулфобутил-амониев) етан] имидазолов водороден сулфат [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) се зареждат в 100 ml колба с три гърла, оборудвана с обратен х ладник и апарат на Dean-Stark. След това колбата се нагрява до 90 °C и се поддържа на същата температура в продължение на 30 min. Напредъкът на реакцията се следи чрез TLC. Продуктът (1-(2-хлорофенил)-циклохексен) се отделя просто чрез екстракция с хексан (2 x 25 ml) и се изсушава над безводен MgSO4 . Накрая, чрез изпаряване на разтворителя и пречистване с хроматографска колона със силикагел (хексан), 1-(2-хлорофенил)-циклохексен (4) се получава като чиста безцветна течност (97 % добив).
Метод А: Синтез на 1-(2-хлорофенил)-циклохексен (4 ) в присъствието на р-толуенсулфонова киселина (PTSA): Синтезираният алкохол (3) (21,05 g, 100 mmol), p-толуенсулфонова киселина (2,10 g, 11 mmol) и 500 ml толуол се добавят в 2 L колба с три гърла, оборудвана с обратен хладник и апарат на Dean-Stark. Реакционната смес се разбърква при 110 °C в продължение на 10 часа в атмосфера на N2. Напредъкът на реакцията е наблюдаван чрез тънкослойна хроматография (TLC). След приключване на реакцията толуолът е отстранен чрез ротационен изпарител при понижено налягане. След това се добавят 1,5 л дихлорометан и 500 мл NaHCO3 (10 %). Органичният слой се отделя и се изсушава над безводен MgSO4. Накрая, чрез изпаряване на разтворителя и пречистване с хроматографска колона със силикагел (хексан), 1-(2-хлорофенил)-циклохексенът се получава като чиста безцветна течност (88 % добив).
Метод Б: Синтез на 1-(2-хлорофенил)-циклохексен (4 ) в присъствието на 1-метил-3-[2-(диметил-4-сулфобутил-амониев) етан] имидазолов хидрогенсулфат: Синтезираният алкохол (3) (21,05 g, 100 mmol) и 1-метил-3-[2-(диметил-4-сулфобутил-амониев) етан] имидазолов водороден сулфат [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) се зареждат в 100 ml колба с три гърла, оборудвана с обратен х ладник и апарат на Dean-Stark. След това колбата се нагрява до 90 °C и се поддържа на същата температура в продължение на 30 min. Напредъкът на реакцията се следи чрез TLC. Продуктът (1-(2-хлорофенил)-циклохексен) се отделя просто чрез екстракция с хексан (2 x 25 ml) и се изсушава над безводен MgSO4 . Накрая, чрез изпаряване на разтворителя и пречистване с хроматографска колона със силикагел (хексан), 1-(2-хлорофенил)-циклохексен (4) се получава като чиста безцветна течност (97 % добив).
Синтез на 2-(2-хлорофенил)-2-хидроксициклохексан-1-он (5)
1-(2-хлорофенил)-циклохексенът (4) (14,40 g, 75 mmol) е добавен към смес от 150 ml H2O и 370 ml ацетон в кръглодънна колба от 3 L. По-нататък към реакционната смес се добавя оцетна киселина (12,5 ml) и се разбърква в продължение на 45 min при стайна температура. След това KMnO4 (16,60 g, 105 mmol), разтворен в 37,5 mL H2O и 150 mL ацетон, е добавен на капки към реакционната смес. Сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. Напредъкът на реакцията се следи чрез TLC. Впоследствие бавно се добавя разтвор на сярна киселина:H2O (75:600 или 12,5%) и се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура. След това се добавя NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) и се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура, и се добавят 800 mL диетилов етер. Органичният слой се неутрализира с NaOH. След отделянето на органичния слой той е изсушен с MgSO4. Накрая, при изпаряване на разтворителя чрез ротационен изпарител и пречистване на продукта чрез хроматография на колона със силикагел (20:3 хексан/етилацетат) се получава 2-(2-хлорофенил)-2-хидрокси циклохексан-1-он (5) като жълта течност (добив, 85 %).
1-(2-хлорофенил)-циклохексенът (4) (14,40 g, 75 mmol) е добавен към смес от 150 ml H2O и 370 ml ацетон в кръглодънна колба от 3 L. По-нататък към реакционната смес се добавя оцетна киселина (12,5 ml) и се разбърква в продължение на 45 min при стайна температура. След това KMnO4 (16,60 g, 105 mmol), разтворен в 37,5 mL H2O и 150 mL ацетон, е добавен на капки към реакционната смес. Сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. Напредъкът на реакцията се следи чрез TLC. Впоследствие бавно се добавя разтвор на сярна киселина:H2O (75:600 или 12,5%) и се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура. След това се добавя NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) и се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура, и се добавят 800 mL диетилов етер. Органичният слой се неутрализира с NaOH. След отделянето на органичния слой той е изсушен с MgSO4. Накрая, при изпаряване на разтворителя чрез ротационен изпарител и пречистване на продукта чрез хроматография на колона със силикагел (20:3 хексан/етилацетат) се получава 2-(2-хлорофенил)-2-хидрокси циклохексан-1-он (5) като жълта течност (добив, 85 %).
Last edited:
