JWH-018 (Нафтален-1-ил(1-пентил-1Н-индол-3-ил)метанон)- е синтетичен канабиноид от клас нафталеноиди, който е пълен агонист на СВ1 и частичен агонист на СВ2-рецепторите. Той има сходен механизъм на действие с този на THC, различен в някои аспекти, които ще бъдат споменати по-долу. Действието на това съединение имитира ефектите на ендоканабиноидите, които се произвеждат в организма по естествен път. Например, то имитира биологично активните 2-AG и АЕА, които променят предаването на нервните сигнали. Това е в основата на анестетичния му ефект. Съединението може да бъде открито в следните смеси: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" и "Wasted". Понякога съединението се нарича AM-678. То е един от първите аминоалкалоиди, открити в продуктите К2, конфискувани в САЩ. 1-пентил-3-(1-нафтоил) индол е контролирано вещество от Списък I на DEA. Това съединение е синтезирано през 1995 г. от Джон У. Хъфман (името JWH идва от неговите инициали). Той е професор по органична химия в университета "Клемсън", който заедно със свои колеги работи върху процеса на синтез на 470 аналози и метаболити на THC с цел изучаване на взаимодействието му с канабиноидните рецептори в мозъка. Хъфман познава добре JWH-018. "Направихме го през 1995 г.", казва той. "Имах студент бакалавър, който работеше под ръководството на много способен докторант, и това беше само едно от нещата, които направихме". Изследването им е публикувано през 1998 г. в Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). През декември 2008 г. Хъфман получава електронно писмо, което разкрива как може да се злоупотреби с едно чисто научно изследване. Електронно писмо от германски блогър предупреждава Huffman за наличието на JWN-018 като съставка в няколко билкови смеси, продавани по интернет като легална алтернатива на марихуаната. Хъфман смята, че причината за популярността на JWN-018 сред всички останали съединения в серията е фактът, че "е лесно за производство и има мощно въздействие" Други съединения, присъстващи във всички тези билкови продукти, са по-ефективни от JWN-018, казва той. Например едно от тях е HU-210. Това е съединение под наименованието 1-диметилгептил-11-хидрокси-∆-8-тетрахидроканабинол, което е синтезирано за първи път от изследователи от Еврейския университет в Йерусалим. JWH-018 има молекулна формула C24H23NO, молекулно тегло 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Той е без мирис, има прахообразна консистенция с бял цвят. Разтворим е във вода - 4,31X10-3 mg/l при 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg при 25 °C. Температурата му на топене е 54-60 °С. Веществото се счита за относително инертно, тъй като е заменено в позиция С-3 с нафтенов мотив и тъй като ароматната индолова система не допринася за значителна активност. Разработени са аналитични лабораторни методи за идентификация с цел изследване на чувствителен и специфичен метод за количествено определяне на JWH-018, JWH-073 и JWH-250 и качествено определяне на JWH-019 в цяла кръв. Линейният обхват е 0,1-20 микрограма/л за всички количествени аналити.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
JWH-018 се метаболизира от ензимите CYP450. С помощта на микрозомални ензими на човешкия черен дроб и рекомбинантен човешки протеин е установено, че основните ензими на окисление на веществото са CYP2C9 и CYP1A2. В същото време CYP2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 имат сравнително малък принос към метаболизма. Основните метаболити са JWH-018 N-(3-OH-пентил), JWH-018 N-(4-OH-пентил), JWH-018 N-(5-OH-пентил), JWH-018 пентанова киселина, JWH-018 (5-OH-индол), JWH-018 (6-OH-индол), JWH-073 N-(3-OH-бутил), JWH-073 N-(4-OH-бутил), JWH-073 бутанова киселина и JWH-073 (6-OH-индол). По време на инкубацията върху HLM са идентифицирани следните метаболити: JWH-018 N-(4-OH-пентил) (21 %), JWH-018 N-(5-OH-пентил) (18 %), JWH-018 (6-OH-индол) (36 %) и JWH-018 (5-OH-индол) (19 %) В случай на JWH-018 N-(4-OH-пентил) и JWH-018 N-(5-OH-пентил) реакциите се подчиняват на кинетиката на Михаелис Ментен. Освен това (3-(3-(1-нафтоил)-1Н-индол-1-ил) пропан-бутановата киселина може да се използва като биомаркер. Почти всички метаболити се екскретират в урината под формата на глюкурониди от UDP-глюкуронозилтрансеферазата (главно чернодробните UGT1A1, UGT1A9 и UGT2B7). В резултат на окислителния метаболизъм на JWH-018 се образуват някои метаболити, които запазват биологичната активност по отношение на CBR, включително JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) и JWH-018 (u-1)-OH(R). Генетичните полиморфизми на тези ензими са свързани с определена степен на токсичност и риск от нежелани реакции. Два варианта се смятат за най-често срещаните фенотипове, а именно CYP2C9*2 (цистеин замества аргинин в остатък 144) и CYP2C9*3 (левцин замества изолевцин в остатък 359). И двете намаляват ензимната активност. Възможно е хората, носещи такива варианти на тези цитохромни хаплотипове, да са по-чувствителни към токсичността на JWH-018, отколкото хората с други генотипове. Следователно генетичната вариабилност в оксидативния метаболизъм, катаболизиран от CYP2C9, може да е причина за токсичните ефекти, регистрирани при потребителите на JWH-018.
Монохидроксилираните метаболити се свързват със CB2r при Ki от 23 nM (висок афинитет към М1) до 115 nM (междинен афинитет към М2). Ранговият ред на афинитета към СВ2r на тези съединения е следният: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Монохидроксилираните метаболити на JWH-018 действат като частични и пълни агонисти на CB2R чрез активиране на G-протеини в мембрани CHO-hCB2. Максималната ефективност на инхибиране на активността на АС от метаболитите на JWH-018 е различна. Така, в сравнение с пълния агонист на CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %), всички метаболити на веществото, с изключение на М1, М2 и М5, предизвикват еквивалентни нива на инхибиране на активността на АС. Стойността на Vmax за метаболита JWH-018 (u)-OH е два пъти по-висока за варианта CYP2C9*2, отколкото за ензима WT (съответно 101,9 ± 3,24 и 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), докато стойността на Vmax за варианта CYP2C9*3 е значително по-ниска - 6,02 ± 0,31. Същата тенденция се наблюдава и за метаболитите JWH-018 (u-1)-OH(S) и (R), така че стойностите на Vmax за S-формата са 14,61 pmol/min/nmol за CYP2C9*1, 26,62 за CYP2C9*2 и 2,75 за CYP2C9*3. Стойностите на Km за метаболита JWH-018 (u)-OH за варианта CYP2C9*1 са 2 пъти по-високи от тези за втория вариант (0,90 срещу 0,21 nM). Интересно е да се отбележи, че метаболитът омегахидроксил на глюкороновата киселина запазва афинитета си към CB1-рецепторите, но действа като неутрален агонист. Този конюгат може да бъде открит главно в урината. При хората, които хронично употребяват THC, се наблюдава толерантност и кръстосана толерантност. Тя може да се дължи на десенсибилизация и понижаване на регулацията на СВ1-рецепторите. Що се отнася до изследването на метаболитите в човешка слюнка, кривите концентрация-време се характеризират с максимални концентрации в диапазона 2-2036 ng/ml, открити в първата проба след инхалирането, последвани от много рязък спад, преминаващ в експоненциална фаза на елиминиране до два часа след инхалирането. В процеса на елиминиране със среден полуживот от 1,69 часа, кривата намалява до стойности LLOQ 0,025 ng/ml за шест часа.
JWH-018 има относително висок афинитет на свързване към канабиноидните рецептори при стойности на IC50 9,0 nM - към първия тип, 2,94 - към втория тип канабиноидни рецептори в сравнение с тези на THC, 40,7 и 36,4 nM (съответно за първия и втория тип рецептори). Що се отнася до биологичните ефекти, по време на in vitro анализ на свързването на [35S] гуанозин-5'-О-(3-тио)-трифосфат, съединението показва агонистични свойства. JWH-018 предизвиква инхибиране на натрупването на цАМФ в клетъчни линии, експресиращи СВ1-рецептори, стимулирани от форсколин при ЕС50 14,7 и максимално инхибиране при 79%. Стойността му в клетките е EC50 от 5,31±0,4 nM. Въз основа на тези данни и клинични наблюдения може да се приеме, че JWH-018 показва типични ефекти на СВ-1 агонист, включително седация, когнитивна дисфункция, тахикардия, постурална хипотония, сухота в устата, атаксия, имуносупресия и психотропни ефекти. Ясно изразена разлика от ТХК е образуването на активни метаболити, които запазват афинитета към рецептора СВ1 за дълго време, както върви редът на ранга: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentanoic acid. Освен това следните метаболити имат пълно агонистично свързване със CB1: JWH-018, JWH-018 (5-ОН-индол), JWH-018 (6-ОН-индол), както и за JWH-018 N-(5-ОН-пентил)-при използване на [35S]GTPγS тестовете за свързване, и частична агонистична активност за JWH-073 (6-ОН-индол) и JWH-073 N-(4-ОН-бутил). Глюкуронидираният метаболит JWH-018 - (5-OH-пентил) запазва афинитета към СВ1-рецептора (Ki: 922 nM), но до този момент няма обективни експериментални данни, доказващи дали този метаболит е способен да антагонизира фармакологичните ефекти in vivo. Подобно на запазването на афинитета към СВ1-рецептора, метаболитите JWH-018 се свързват и със СВ2-рецептора с относителен ред на афинитета на свързване -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-бутил) > JWH-018 N-(5-OH-пентил) > JWH-018 (6-ОН-индол) > JWH-018 N-(4-OH-пентил) > JWH-073 N-(4-OH-бутил) > JWH-073 (6-ОН-индол) >> JWH-018 пентанова киселина и JWH-073 бутанова киселина.
Чрез анализ на свързването на [35S]GTPγS и анализ на аденилатциклазата за измерване на вътрешната активност се доказва, че JWH-018 има пълна агонистична активност върху СВ2 рецепторите. По този начин, за да се постигне еквивалентно ниво на аденилна активност, трябва да участват по-малък брой рецептори. Тъй като СВ2 рецепторите се експресират основно в различни видове имунни клетки, приемът на веществото може да модулира имунната функция, което води до потискане на имунитета. Проучванията на ефектите на JWH-018 върху индуцираното от 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA) възпаление и канцерогенеза доказват противовъзпалителната активност на JWH-018 в сравнение с индометацин. Освен това JWH-018 потиска развитието на тумори, предизвикани от действието на ТРА в модела на канцерогенеза на кожата на мишка. В проучвания на Atwood върху влиянието на JWH-018 върху глутаматергичната невротрансмисия в култивирани автоаптични хипокампални неврони и активирането на ERK1/2 митоген-активирана протеин киназа (MAPK), а също и върху интернализацията на CB1-рецептора, е установено, че JWH-018 инхибира възбудните постсинаптични потенциали в зависимост от концентрацията и CB1-рецептора (при IC50=14,9 nM). Той също така увеличава фосфорилирането на МАРК и предизвиква бърза интернализация на рецепторите, което показва, че типичните ефекти на JWH-018 са свързани с активирането на СВ1-рецептора.
В докладите на Rominger са описани краткосрочни промени в допаминовите D2/3 рецептори (по време на остра токсичност, дължаща се на JWH-018). Това показва, че употребата на JWH-018 предизвиква изразени промени в допаминергичната система и в случай на токсичност изисква допълнителна фармакологична намеса за корекция на лечението. При изследвания върху мишки след вдишване на дим от 200 mg билкова смес, съдържаща 3,6 % JWH-018, са регистрирани следните симптоми: хипотермия (тя е значително по-изразена в сравнение с тази при същата доза THC), животните демонстрират също хипомоторна активност, антиноцицепция, каталепсия, птоза, хиперрефлекторни реакции и опашка на Страуб. Според данните от експериментите на Джошуа С. Елмор, JWH-018 предизвиква намаляване на плътността на СВ1 рецепторите и десенсибилизация, което показва висок потенциал за толерантност. Наблюдава се също така повишаване на чувствителността на 5-HT1A рецепторите и липса на значителни промени в чувствителността на 5-HT2A рецепторите. При неотдавнашно проучване на влиянието на JWH-018 върху интоксикацията вследствие на средна доза от веществото (около 5,39 mg) са установени следните странични ефекти: коремна болка, гадене, главоболие, умора, параноя, както и деперсонализация, дереализация, лека амнезия, повишена дисоциация. Всеки от участниците в експеримента е почувствал умерени или леки ефекти, подобни на тези на THC, но с по-изразена промяна на съзнанието и нежелани ефекти. Пиковата концентрация е била 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) и е достигната 5 минути след приложението. Въпреки че са необходими статистически оценки, за да се направят надеждни заключения за пряко сравнение между JWH-018 и THC, тези данни предполагат, че дисоциативните ефекти след JWH-018 са по-явни. Синтетичните канабиноиди предизвикват по-силни и по-чести психотични ефекти, тъй като са мощни и пълни CB1 агонисти. От друга страна, THC е частичен агонист. Изследваният в момента СК, JWH-018, има афинитет към CB1 рецептора, който е пет пъти по-голям от този на THC в естествения канабис. Ето защо не е изненадващо, че психотомиметичните му ефекти са по-силни от тези на естествения канабис. Психотомиметичните симптоми са особено тревожни за хората, изложени на риск от развитие на психоза. В резултат на изследването на Учияма JWH-018 увеличава мощността на ЕЕГ почти 4 пъти, но намалява активността на нейните параметри. При доза от 10 mg/kg плъховете умират. При изследванията на Koller не са открити остра генотоксичност и естрогенна активност в ниски дози. Въпреки това антиестрогенните свойства на JWH-018 са приблизително 10 пъти по-силни, отколкото тези на THC. JWH-018 показва цитотоксичност при най-високата концентрация (100 μM) върху клетки MCF-7 и TR146. В своите изследвания Томияма и Фунада регистрират цитотоксичност на JWH-018 върху първични невронни клетки на предния мозък, която зависи от концентрацията. Метаболитът N-3-хидроксипентил от първата фаза на метаболизма е токсичен за клетъчните линии на човешки ембрионални бъбреци (HEK283T) и човешки невробластом (SH-SY5Y), за разлика от JWH-018, който не показва такава цитотоксичност. Според публикуваните данни концентрацията на JWH-018 в кръвта след смъртта е била 5-150 ng/ml. В проучванията на Yigit Sezer е доказано, че JWH-018 причинява доказана генотоксичност и невротоксичност, главно поради оксидативен стрес. В проучванията на Ren-shi Li е установено значително повишаване на нивата на АЕА и 2-АГ в хипокампуса на мишки, на които е приложен 1 mg/kg JWH-018, в сравнение с контролните групи. Това увеличение е инхибирано чрез прилагане на АМ-261, СВ1-рецепторен антагонист. Повишаването на нивата на ендоканабиноидите е резултат от потискане на хидролазите (FAAH и MAGL). Освен това влошаването на когнитивните функции е доказано чрез инхибиране на синаптичното предаване и други механизми, регулиращи паметта. JWH-018 нарушава експресията на BDNF, който е важен модулатор на възбудното и инхибиторното синаптично предаване, необходим за опосредстваните клетъчни събития, включително диференциацията и растежа на невроните.
Клинични ефекти, дози и методи на употреба.
Желаните положителни ефекти включват: когнитивна еуфория и емпатия, подобни на тези на ТХК; в ниски дози - стимулиращ ефект, в средни и високи дози - изразена седация и мускулна слабост; подобряване на настроението, концептуално мислене - в ниски дози; анестетичен ефект се проявява при средна доза и по-висока, има възможност за приятни тактилни усещания, но с увеличаване на дозата се наблюдава антиноцицепция, която се изразява в намаляване на повърхностната тактилна чувствителност; повишеният апетит е по-слабо изразен в сравнение с този на ТХК; ефект "Промени в усещането за тежест"; поява на илюзии от различно естество, описани с промяна на цветовете, "игра на цветовете", "промени в геометрията на статични обекти", ускоряване или забавяне на динамични обекти, намалена зрителна острота и яркост, поява на слухови халюцинации, изкривяване на образи. Нежеланите отрицателни ефекти на JWH-018 включват: увреждане на двигателните умения, координацията и ориентацията във времето и пространството в зависимост от дозата; повишаване на конвулсивния праг с поява на конвулсивен синдром, като ефектът е дозозависим; ускорена сърдечна дейност, повишено кръвно налягане при ниски или средни дози, парадоксално понижаване на кръвното налягане при високи и изключително високи дози до колапс и ортостатична хипотония със загуба на съзнание и сърдечни аритмии; изразени халюцинации при изключително високи дози с нарушено съзнание до дълбоко зашеметяване; тревожност и параноя имат тенденция да се развиват дори и при ниски дози в зависимост от психотипа на човека, плътността на съответните рецептори, наличието на толерантност и други предимно молекулярни фактори; пристъпи на паника дори и при ниски дози, но при високи дози пристъпи на паника не се появяват поради нарушение на съзнанието и превключване на когнитивните модели към други места на централната нервна система; поява на преходен синдром на деперсонализация/дереализация; изразени халюцинации при високи дози.
Силно не се препоръчва за употреба от хора с психични разстройства. Що се отнася до потенциала за пристрастяване, психическа зависимост към това вещество се появява само при продължителна многократна употреба. Съществуват данни за риск от поява на абстинентен синдром, който се характеризира основно с нарушение на фона на настроението, тремор на крайниците, тревожност, субдепресивно състояние, спонтанно увеличаване на сърдечната честота и панически пристъпи. Горните симптоми се изравняват в рамките на 2-3 месеца въздържание без фармакологична терапия. По правило това вещество се прилага чрез смеси за пушене. Като се има предвид фактът, че е невъзможно да се определи дозата на веществото в редица растителни материали без специално лабораторно изследване, се препоръчва да се започне с минимални дози. Началната доза, която се свързва с настъпването на ефекта, е 20-40 μg/kg, средната доза варира от 40 до 80 μg/kg, високата и изключително високата доза са в диапазона от 80 до 120 μg/kg, като се има предвид високият риск от странични ефекти (включително летален изход), загуба на контрол върху физическото и психическото състояние на организма, категорично не се препоръчва използването на високи дози. Когато се прилага чрез инхалация, проявата на ефектите настъпва след 5-10 минути, а продължителността им е 1-3 часа. В зависимост от дозата пост-ефектите могат да останат до 10 часа. При перорално приложение (напр. чрез желатинови капсули), времето на проява на ефектите варира от 10 до 30 минути, като те могат да продължат дълго (около 5 часа), в зависимост от много фактори и метаболизма. Най-опасните комбинации от лекарства, които могат да предизвикат тежки странични ефекти или необратими физически/психически увреждания: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, амфетамини, кокаин, aMT, DMT, DOx, LSD, мескалин, гъби, 25-x-NBOMe. Според най-новите изследвания толерантност не се развива при еднократна употреба на JWH-018. В случай на продължителна употреба (повече от 3 месеца с честота поне 2 пъти седмично) се развива лека толерантност, така че за получаване на еквивалентни клинични ефекти е необходимо увеличаване на дозата с не повече от 5-10% от първоначалната доза.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
JWH-018 се метаболизира от ензимите CYP450. С помощта на микрозомални ензими на човешкия черен дроб и рекомбинантен човешки протеин е установено, че основните ензими на окисление на веществото са CYP2C9 и CYP1A2. В същото време CYP2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 имат сравнително малък принос към метаболизма. Основните метаболити са JWH-018 N-(3-OH-пентил), JWH-018 N-(4-OH-пентил), JWH-018 N-(5-OH-пентил), JWH-018 пентанова киселина, JWH-018 (5-OH-индол), JWH-018 (6-OH-индол), JWH-073 N-(3-OH-бутил), JWH-073 N-(4-OH-бутил), JWH-073 бутанова киселина и JWH-073 (6-OH-индол). По време на инкубацията върху HLM са идентифицирани следните метаболити: JWH-018 N-(4-OH-пентил) (21 %), JWH-018 N-(5-OH-пентил) (18 %), JWH-018 (6-OH-индол) (36 %) и JWH-018 (5-OH-индол) (19 %) В случай на JWH-018 N-(4-OH-пентил) и JWH-018 N-(5-OH-пентил) реакциите се подчиняват на кинетиката на Михаелис Ментен. Освен това (3-(3-(1-нафтоил)-1Н-индол-1-ил) пропан-бутановата киселина може да се използва като биомаркер. Почти всички метаболити се екскретират в урината под формата на глюкурониди от UDP-глюкуронозилтрансеферазата (главно чернодробните UGT1A1, UGT1A9 и UGT2B7). В резултат на окислителния метаболизъм на JWH-018 се образуват някои метаболити, които запазват биологичната активност по отношение на CBR, включително JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) и JWH-018 (u-1)-OH(R). Генетичните полиморфизми на тези ензими са свързани с определена степен на токсичност и риск от нежелани реакции. Два варианта се смятат за най-често срещаните фенотипове, а именно CYP2C9*2 (цистеин замества аргинин в остатък 144) и CYP2C9*3 (левцин замества изолевцин в остатък 359). И двете намаляват ензимната активност. Възможно е хората, носещи такива варианти на тези цитохромни хаплотипове, да са по-чувствителни към токсичността на JWH-018, отколкото хората с други генотипове. Следователно генетичната вариабилност в оксидативния метаболизъм, катаболизиран от CYP2C9, може да е причина за токсичните ефекти, регистрирани при потребителите на JWH-018.
Монохидроксилираните метаболити се свързват със CB2r при Ki от 23 nM (висок афинитет към М1) до 115 nM (междинен афинитет към М2). Ранговият ред на афинитета към СВ2r на тези съединения е следният: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Монохидроксилираните метаболити на JWH-018 действат като частични и пълни агонисти на CB2R чрез активиране на G-протеини в мембрани CHO-hCB2. Максималната ефективност на инхибиране на активността на АС от метаболитите на JWH-018 е различна. Така, в сравнение с пълния агонист на CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %), всички метаболити на веществото, с изключение на М1, М2 и М5, предизвикват еквивалентни нива на инхибиране на активността на АС. Стойността на Vmax за метаболита JWH-018 (u)-OH е два пъти по-висока за варианта CYP2C9*2, отколкото за ензима WT (съответно 101,9 ± 3,24 и 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), докато стойността на Vmax за варианта CYP2C9*3 е значително по-ниска - 6,02 ± 0,31. Същата тенденция се наблюдава и за метаболитите JWH-018 (u-1)-OH(S) и (R), така че стойностите на Vmax за S-формата са 14,61 pmol/min/nmol за CYP2C9*1, 26,62 за CYP2C9*2 и 2,75 за CYP2C9*3. Стойностите на Km за метаболита JWH-018 (u)-OH за варианта CYP2C9*1 са 2 пъти по-високи от тези за втория вариант (0,90 срещу 0,21 nM). Интересно е да се отбележи, че метаболитът омегахидроксил на глюкороновата киселина запазва афинитета си към CB1-рецепторите, но действа като неутрален агонист. Този конюгат може да бъде открит главно в урината. При хората, които хронично употребяват THC, се наблюдава толерантност и кръстосана толерантност. Тя може да се дължи на десенсибилизация и понижаване на регулацията на СВ1-рецепторите. Що се отнася до изследването на метаболитите в човешка слюнка, кривите концентрация-време се характеризират с максимални концентрации в диапазона 2-2036 ng/ml, открити в първата проба след инхалирането, последвани от много рязък спад, преминаващ в експоненциална фаза на елиминиране до два часа след инхалирането. В процеса на елиминиране със среден полуживот от 1,69 часа, кривата намалява до стойности LLOQ 0,025 ng/ml за шест часа.
JWH-018 има относително висок афинитет на свързване към канабиноидните рецептори при стойности на IC50 9,0 nM - към първия тип, 2,94 - към втория тип канабиноидни рецептори в сравнение с тези на THC, 40,7 и 36,4 nM (съответно за първия и втория тип рецептори). Що се отнася до биологичните ефекти, по време на in vitro анализ на свързването на [35S] гуанозин-5'-О-(3-тио)-трифосфат, съединението показва агонистични свойства. JWH-018 предизвиква инхибиране на натрупването на цАМФ в клетъчни линии, експресиращи СВ1-рецептори, стимулирани от форсколин при ЕС50 14,7 и максимално инхибиране при 79%. Стойността му в клетките е EC50 от 5,31±0,4 nM. Въз основа на тези данни и клинични наблюдения може да се приеме, че JWH-018 показва типични ефекти на СВ-1 агонист, включително седация, когнитивна дисфункция, тахикардия, постурална хипотония, сухота в устата, атаксия, имуносупресия и психотропни ефекти. Ясно изразена разлика от ТХК е образуването на активни метаболити, които запазват афинитета към рецептора СВ1 за дълго време, както върви редът на ранга: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentanoic acid. Освен това следните метаболити имат пълно агонистично свързване със CB1: JWH-018, JWH-018 (5-ОН-индол), JWH-018 (6-ОН-индол), както и за JWH-018 N-(5-ОН-пентил)-при използване на [35S]GTPγS тестовете за свързване, и частична агонистична активност за JWH-073 (6-ОН-индол) и JWH-073 N-(4-ОН-бутил). Глюкуронидираният метаболит JWH-018 - (5-OH-пентил) запазва афинитета към СВ1-рецептора (Ki: 922 nM), но до този момент няма обективни експериментални данни, доказващи дали този метаболит е способен да антагонизира фармакологичните ефекти in vivo. Подобно на запазването на афинитета към СВ1-рецептора, метаболитите JWH-018 се свързват и със СВ2-рецептора с относителен ред на афинитета на свързване -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-бутил) > JWH-018 N-(5-OH-пентил) > JWH-018 (6-ОН-индол) > JWH-018 N-(4-OH-пентил) > JWH-073 N-(4-OH-бутил) > JWH-073 (6-ОН-индол) >> JWH-018 пентанова киселина и JWH-073 бутанова киселина.
Чрез анализ на свързването на [35S]GTPγS и анализ на аденилатциклазата за измерване на вътрешната активност се доказва, че JWH-018 има пълна агонистична активност върху СВ2 рецепторите. По този начин, за да се постигне еквивалентно ниво на аденилна активност, трябва да участват по-малък брой рецептори. Тъй като СВ2 рецепторите се експресират основно в различни видове имунни клетки, приемът на веществото може да модулира имунната функция, което води до потискане на имунитета. Проучванията на ефектите на JWH-018 върху индуцираното от 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA) възпаление и канцерогенеза доказват противовъзпалителната активност на JWH-018 в сравнение с индометацин. Освен това JWH-018 потиска развитието на тумори, предизвикани от действието на ТРА в модела на канцерогенеза на кожата на мишка. В проучвания на Atwood върху влиянието на JWH-018 върху глутаматергичната невротрансмисия в култивирани автоаптични хипокампални неврони и активирането на ERK1/2 митоген-активирана протеин киназа (MAPK), а също и върху интернализацията на CB1-рецептора, е установено, че JWH-018 инхибира възбудните постсинаптични потенциали в зависимост от концентрацията и CB1-рецептора (при IC50=14,9 nM). Той също така увеличава фосфорилирането на МАРК и предизвиква бърза интернализация на рецепторите, което показва, че типичните ефекти на JWH-018 са свързани с активирането на СВ1-рецептора.
В докладите на Rominger са описани краткосрочни промени в допаминовите D2/3 рецептори (по време на остра токсичност, дължаща се на JWH-018). Това показва, че употребата на JWH-018 предизвиква изразени промени в допаминергичната система и в случай на токсичност изисква допълнителна фармакологична намеса за корекция на лечението. При изследвания върху мишки след вдишване на дим от 200 mg билкова смес, съдържаща 3,6 % JWH-018, са регистрирани следните симптоми: хипотермия (тя е значително по-изразена в сравнение с тази при същата доза THC), животните демонстрират също хипомоторна активност, антиноцицепция, каталепсия, птоза, хиперрефлекторни реакции и опашка на Страуб. Според данните от експериментите на Джошуа С. Елмор, JWH-018 предизвиква намаляване на плътността на СВ1 рецепторите и десенсибилизация, което показва висок потенциал за толерантност. Наблюдава се също така повишаване на чувствителността на 5-HT1A рецепторите и липса на значителни промени в чувствителността на 5-HT2A рецепторите. При неотдавнашно проучване на влиянието на JWH-018 върху интоксикацията вследствие на средна доза от веществото (около 5,39 mg) са установени следните странични ефекти: коремна болка, гадене, главоболие, умора, параноя, както и деперсонализация, дереализация, лека амнезия, повишена дисоциация. Всеки от участниците в експеримента е почувствал умерени или леки ефекти, подобни на тези на THC, но с по-изразена промяна на съзнанието и нежелани ефекти. Пиковата концентрация е била 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) и е достигната 5 минути след приложението. Въпреки че са необходими статистически оценки, за да се направят надеждни заключения за пряко сравнение между JWH-018 и THC, тези данни предполагат, че дисоциативните ефекти след JWH-018 са по-явни. Синтетичните канабиноиди предизвикват по-силни и по-чести психотични ефекти, тъй като са мощни и пълни CB1 агонисти. От друга страна, THC е частичен агонист. Изследваният в момента СК, JWH-018, има афинитет към CB1 рецептора, който е пет пъти по-голям от този на THC в естествения канабис. Ето защо не е изненадващо, че психотомиметичните му ефекти са по-силни от тези на естествения канабис. Психотомиметичните симптоми са особено тревожни за хората, изложени на риск от развитие на психоза. В резултат на изследването на Учияма JWH-018 увеличава мощността на ЕЕГ почти 4 пъти, но намалява активността на нейните параметри. При доза от 10 mg/kg плъховете умират. При изследванията на Koller не са открити остра генотоксичност и естрогенна активност в ниски дози. Въпреки това антиестрогенните свойства на JWH-018 са приблизително 10 пъти по-силни, отколкото тези на THC. JWH-018 показва цитотоксичност при най-високата концентрация (100 μM) върху клетки MCF-7 и TR146. В своите изследвания Томияма и Фунада регистрират цитотоксичност на JWH-018 върху първични невронни клетки на предния мозък, която зависи от концентрацията. Метаболитът N-3-хидроксипентил от първата фаза на метаболизма е токсичен за клетъчните линии на човешки ембрионални бъбреци (HEK283T) и човешки невробластом (SH-SY5Y), за разлика от JWH-018, който не показва такава цитотоксичност. Според публикуваните данни концентрацията на JWH-018 в кръвта след смъртта е била 5-150 ng/ml. В проучванията на Yigit Sezer е доказано, че JWH-018 причинява доказана генотоксичност и невротоксичност, главно поради оксидативен стрес. В проучванията на Ren-shi Li е установено значително повишаване на нивата на АЕА и 2-АГ в хипокампуса на мишки, на които е приложен 1 mg/kg JWH-018, в сравнение с контролните групи. Това увеличение е инхибирано чрез прилагане на АМ-261, СВ1-рецепторен антагонист. Повишаването на нивата на ендоканабиноидите е резултат от потискане на хидролазите (FAAH и MAGL). Освен това влошаването на когнитивните функции е доказано чрез инхибиране на синаптичното предаване и други механизми, регулиращи паметта. JWH-018 нарушава експресията на BDNF, който е важен модулатор на възбудното и инхибиторното синаптично предаване, необходим за опосредстваните клетъчни събития, включително диференциацията и растежа на невроните.
Клинични ефекти, дози и методи на употреба.
Желаните положителни ефекти включват: когнитивна еуфория и емпатия, подобни на тези на ТХК; в ниски дози - стимулиращ ефект, в средни и високи дози - изразена седация и мускулна слабост; подобряване на настроението, концептуално мислене - в ниски дози; анестетичен ефект се проявява при средна доза и по-висока, има възможност за приятни тактилни усещания, но с увеличаване на дозата се наблюдава антиноцицепция, която се изразява в намаляване на повърхностната тактилна чувствителност; повишеният апетит е по-слабо изразен в сравнение с този на ТХК; ефект "Промени в усещането за тежест"; поява на илюзии от различно естество, описани с промяна на цветовете, "игра на цветовете", "промени в геометрията на статични обекти", ускоряване или забавяне на динамични обекти, намалена зрителна острота и яркост, поява на слухови халюцинации, изкривяване на образи. Нежеланите отрицателни ефекти на JWH-018 включват: увреждане на двигателните умения, координацията и ориентацията във времето и пространството в зависимост от дозата; повишаване на конвулсивния праг с поява на конвулсивен синдром, като ефектът е дозозависим; ускорена сърдечна дейност, повишено кръвно налягане при ниски или средни дози, парадоксално понижаване на кръвното налягане при високи и изключително високи дози до колапс и ортостатична хипотония със загуба на съзнание и сърдечни аритмии; изразени халюцинации при изключително високи дози с нарушено съзнание до дълбоко зашеметяване; тревожност и параноя имат тенденция да се развиват дори и при ниски дози в зависимост от психотипа на човека, плътността на съответните рецептори, наличието на толерантност и други предимно молекулярни фактори; пристъпи на паника дори и при ниски дози, но при високи дози пристъпи на паника не се появяват поради нарушение на съзнанието и превключване на когнитивните модели към други места на централната нервна система; поява на преходен синдром на деперсонализация/дереализация; изразени халюцинации при високи дози.
Силно не се препоръчва за употреба от хора с психични разстройства. Що се отнася до потенциала за пристрастяване, психическа зависимост към това вещество се появява само при продължителна многократна употреба. Съществуват данни за риск от поява на абстинентен синдром, който се характеризира основно с нарушение на фона на настроението, тремор на крайниците, тревожност, субдепресивно състояние, спонтанно увеличаване на сърдечната честота и панически пристъпи. Горните симптоми се изравняват в рамките на 2-3 месеца въздържание без фармакологична терапия. По правило това вещество се прилага чрез смеси за пушене. Като се има предвид фактът, че е невъзможно да се определи дозата на веществото в редица растителни материали без специално лабораторно изследване, се препоръчва да се започне с минимални дози. Началната доза, която се свързва с настъпването на ефекта, е 20-40 μg/kg, средната доза варира от 40 до 80 μg/kg, високата и изключително високата доза са в диапазона от 80 до 120 μg/kg, като се има предвид високият риск от странични ефекти (включително летален изход), загуба на контрол върху физическото и психическото състояние на организма, категорично не се препоръчва използването на високи дози. Когато се прилага чрез инхалация, проявата на ефектите настъпва след 5-10 минути, а продължителността им е 1-3 часа. В зависимост от дозата пост-ефектите могат да останат до 10 часа. При перорално приложение (напр. чрез желатинови капсули), времето на проява на ефектите варира от 10 до 30 минути, като те могат да продължат дълго (около 5 часа), в зависимост от много фактори и метаболизма. Най-опасните комбинации от лекарства, които могат да предизвикат тежки странични ефекти или необратими физически/психически увреждания: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, амфетамини, кокаин, aMT, DMT, DOx, LSD, мескалин, гъби, 25-x-NBOMe. Според най-новите изследвания толерантност не се развива при еднократна употреба на JWH-018. В случай на продължителна употреба (повече от 3 месеца с честота поне 2 пъти седмично) се развива лека толерантност, така че за получаване на еквивалентни клинични ефекти е необходимо увеличаване на дозата с не повече от 5-10% от първоначалната доза.
Last edited by a moderator: